北卡罗来纳大学教堂山分校、国立卫生研究院等机构的研究人员开发出一种基于CRISPR-Cas9的系统，可以利用化学表观遗传修饰因子（CEM）来实现基因表达的激活，而无需使用外源的转录调控蛋白。这项成果于本周发表在《Nature Biotechnology》杂志上。此系统由两部分组成，其一是带有FK506结合蛋白（FKBP）的催化失活Cas9（dCas9），其二则是CEM，它可以招募内源的转录调控因子，从而激活目标基因的表达。作者写道：“我们证明，CEM可以使内源位点的基因表达上调20多倍。我们还证明了转录激活的剂量依赖性控制、在多个不同基因上的作用、CEM活性的可逆性以及我们最佳的CEM在整个基因组中的特异性。”在之前的研究中，科学家证明了CEM能够修饰染色质并抑制改造位点的基因表达。在这项新研究中，他们开发出CEM激活（CEMa）分子，可以招募内源性基因激活机制，包括CEM87、CEM88和CEM114。这些分子分别与不同的转录激活因子相结合。为了检验基因表达的变化，研究人员利用绿色荧光蛋白（GFP）基因转染了HEK293T细胞，并对共表达gRNA和dCas9机制的细胞开展流式分析。他们用共表达dCas9-FKBP×1或dCas9-FKBP×2以及CEMa分子的质粒激活报告基因。在48小时后，他们发现GFP报告基因的表达均有显著增强。在优化dCas9系统后，研究人员选择了两个最有效的CEMa分子（CEM87和CEM114）开展时间进程分析。他们用表达dCas9、MS2-FKBP×2和GFP的质粒转染细胞。与未处理的细胞相比，经过CEM87和CEM114处理的细胞在24小时和48小时后产生了GFP高表达。他们还发现，CEM对目标基因的激活调控是可逆的。为了研究dCas9-CEMa系统的多功能性，研究人员利用靶向白介素1受体拮抗基因（IL1RN）的gRNA进行了测试。与对照细胞相比，经过CEM87处理后，IL1RN基因的表达增强了近96倍。同时，他们还靶向了表达量相对较高的MYC1位点，发现CEM87并未明显增强其表达。作者总结道：“通过CEMa技术与dCas9载体的融合，我们理论上可以通过该系统来靶向基因组中的任何基因。这种dCas9-CEMa技术为靶向疾病相关的基因铺平了道路，有望解答与疾病机理相关的问题

两系杂交水稻使用可育条件下的环境敏感型不育系作为保持系和不育条件下的环境敏感型不育系作为不育系，几乎所有的正常水稻都可以作为恢复系，最大限度的利用了杂种优势，当前我国两系杂交水稻种植面积已占杂交水稻种植面积的一半。但是，环境敏感型不育系的育性容易受环境波动的影响，有可能出现自交结实，导致杂交种子纯度不高，从而影响杂交水稻产量。因此，选择不同的环境敏感型不育基因，阐明其分子机制，综合利用这些基因有利于提高两系杂交水稻育种的安全性。环境敏感型不育包括光敏不育、温敏不育和湿敏不育。湿度敏感雄性不育是一类在高湿条件下正常结实，而低湿条件下不结实的不育类型。来自华南农业大学亚热带农业生物资源保护与利用国家重点实验室周海研究员课题组在New Phytologist（IF：7.299，中科院生物学一区）在线发表了题为“HMS1 Interacts with HMS1I to Regulate Very‐long‐chain Fatty Acid Biosynthesis and the Humidity‐sensitive Genic Male Sterility in Rice (Oryza sativa)” 的研究论文，揭示了水稻HMS1与HMS1I基因互作调控特长链脂肪酸的合成和花粉壁含油层的形成，进而控制湿度敏感雄性不育的分子机制，为两系杂交水稻育种提供了更多的选择。这项研究鉴定了一个湿度敏感不育突变体hms1，通过图位克隆和功能互补表明HMS1编码一个β-酮脂酰辅酶A合酶 (β-ketoacyl-CoA synthase，KCS)。该酶需要与HMS1I互作才能催化C26和C28等特长链脂肪酸的合成，而这些特长链脂肪酸的缺少影响花粉壁中含油层的形成，花粉壁的缺陷导致花粉保水能力降低，在低湿条件下，以极快的速度皱缩，失去活性。低湿条件下，花粉壁的缺陷也影响了花粉在柱头上的附着、水合和萌发，导致湿敏不育突变体不能正常结实。而在高湿条件下，湿敏不育突变体的花粉在柱头上的附着、水合和萌发能力部分恢复，导致结实正常。该研究进一步发现，粳稻和籼稻水稻品种中HMS1的突变均会导致湿度敏感型雄性不育，揭示了一种新的特长链脂肪酸介导的湿度敏感不育分子机理，在杂交育种中具有潜在的价值。周海研究员为该论文通讯作者，博士研究生陈慧琼、应届硕士毕业生张志国、博士后倪尔冬和硕士研究生林健雯为共同第一作者，周海研究员课题组属于庄楚雄研究员育性发育与光合作用团队，该团队长期从事水稻环境敏感型不育的研究，独立或与他人合作克隆了多个我国两系杂交水稻育种中主要使用的光/温敏不育基因（Zhou et al., 2012; Zhou et al., 2014; Zhou et al., 2016）。其中，我国95%以上的两系杂交水稻使用tms5作为不育基因（Zhou et al., 2014; Zhou et al., 2016），为我国杂交水稻育种做出重要贡献，我国两系杂交水稻占杂交水稻的种植面积也从2012年的三分之一迅速上升到当前的50%。该团队近期还在rice（IF：3.513，中科院农学一区）发表了“Overexpression of OsAGO1b Induces Adaxially Rolled Leaves by Affecting Leaf Abaxial Sclerenchymatous Cell Development in Rice”和“Overexpression of a microRNA-targeted NAC transcription factor improves drought and salt tolerance in Rice via ABA-mediated pathways”两篇论文。

一般认为，在帕金森氏病等神经退行性疾病中，神经元细胞一个接一个的死亡，从而导致了患者出现运动问题和其他症状。科学家们长期致力于解开这些神经元死亡的原因。但是最新研究证明，它们可能根本就没有死？！洛克菲勒大学的研究人员发现，帕金森氏病中受影响的神经元可以关闭而不会完全死亡。他们指出，这些不死的神经元释放出的化学物质也会使它们原本健康的邻居也关闭，导致帕金森氏病患者出现口吃和停顿现象。这一研究发现公布在Cell Stem Cell杂志上，这表明未来可以研发阻止细胞失活过程的药物，有助于预防相关疾病或减慢其进程。衰老迹象实际上，不死细胞非常普遍。它们遍布全身，作为衰老的正常组成部分，当细胞意识到它们在分裂过程中遭受DNA损伤时可能就会关闭。这有助于防止受损细胞不受控制地生长，引起癌症等问题。但是，衰老通常在大脑的神经细胞中看不到。神经元与体内其他细胞不同，它一旦完全形成，就会停止分裂。但是这项研究发现，令人惊讶的是，记忆和运动的多巴胺神经元通过产生化学信使多巴胺来调节动力，却可以衰老。文章第一作者Markus Riessland说：“这是一个新的发现，这令人感到兴奋。”研究人员分析了多巴胺神经元中帕金森连锁蛋白SATB1的确切功能，这种蛋白在帕金森氏病中的活性降低。研究人员在培养皿中将人干细胞培养成多巴胺神经元。在某些神经元中，他们沉默了SATB1的基因。结果发现缺乏SATB1神经元释放出了化学物质，导致周围神经元发炎并最终衰老。细胞还表现出其他异常，包括线粒体受损和核增大。这些破坏都不会出现在具有完整SATB1的多巴胺神经元中，也不会出现在缺少SATB1的另一组非多巴胺神经元中，这意味着衰老途径是多巴胺神经元特有的。然后，研究小组研究了减少SATB1后引发的一系列事件影响。他们发现，SATB1通常会抑制产生p21的基因，p21是一种已知能促进衰老的蛋白质。换句话说，SATB1似乎可以保护多巴胺神经元免于衰老。当研究人员减少小鼠中脑SATB1时，他们发现了相同的衰老迹象，包括线粒体受损和高水平的p21。帕金森症患者的脑组织也显示p21升高，进一步证实了实验室结果。僵尸细胞这项工作可能解释了帕金森病的一个谜题：为什么在中脑中的多巴胺神经元实际死亡之前，多巴胺水平下降得很快。 Riessland说：“即使它们仍然存在，它们也会失去神经元的功能。人们称这些衰老细胞为僵尸细胞（zombie cells），因为它们基本上是不死的，并且因为它们还会蔓延。”衰老细胞分泌的化学物质会引起局部炎症。 Riessland说，这些细胞“停止细胞周期，并开始分泌发炎的因子，向免疫系统发出信号——‘快过来吃我’。这可能真的是一个新的解释，说明了为什么会在帕金森病患者体内看到某些炎症标志。”Riessland说，这项工作为治疗开辟了新途径。有几种药物可以清除衰老细胞，比如senolytics，研究人员认为这种药物可能会帮助帕金森病患者。另一种可能的途径是开发专门针对SATB1或p21的新药。

著名杂志Mass Spectrometry Reviews （2018影响因子为9.068）为纪念主编 Dominic M. Desiderio教授卓越贡献Proteomics, Mass Spectrometry, Neurobiology 等领域30年，推出2019 Honorable Issue，特邀上海交通大学吕海涛研究员结合课题组近年来的代谢组学实践研究和未来创新规划，起草题为：“FUNCTIONAL METABOLOMICS DECIPHER BIOCHEMICAL FUNCTIONS AND ASSOCIATED MECHANISMS UNDERLIE SMALL-MOLECULE METABOLISM”的细胞代谢与代谢组学专题战略评述文章 (Critical Review)，重点评述过去10年代谢组学在细胞代谢关键科学问题解决方面的研究进展，并梳理其局限不足、提出未来发展方向和全新解决方案。文章重点定义并提出表型代谢组学(Phenotypic Metabolomics)，聚焦其与功能代谢组学(Functional Metabolomics)的共性优势和局限，未来代谢与代谢组学研究应该走向功能代谢组学支撑的代谢修饰与功能调控研究，多组学/生物化学前沿策略的的系统介入联姻，将是必由之路。上海交通大学系统生物医学研究院吕海涛研究员为论文通讯作者，上海交通大学为唯一通讯单位，2018级博士生胡龙龙、2018级硕士生刘京净、2018级联合培养硕士生张文华和2019级硕士生王天宇为论文共同第一作者，黑龙江中医药大学张宁教授和新加坡国立大学Lee Yie Hou教授为共同作者。论文相关主题工作得到国家重点研发计划课题、国家自然科学基金面上项目、上海交通大学高层次人才启动基金和中央高校基本科研业务费重大创新专项的资金支持。文章主要内容如下：小分子代谢／Small-Molecule Metabolism 提供所有生命体细胞（人、动物、植物和微生物等）生长、增值、分化和功能化所必须的营养物质(Nutrients)，能量 (Energy Charges)和微环境（Biochemical Environments）。代谢组学／Metabolomics 作为后基因时代，系统生物学驱动的新生代组学技术，其核心价值是通过定性描述和定量表征不同生物基质中小分子代谢组以阐明与细胞代谢相关的所有关键科学问题。进而，我们可以从代谢维度认识不同的生物化学过程和生物学事件，如疾病的发生/诊断、药物作用/毒理、营养健康/干预、植物生理/病理、微生物感染/治疗，环境毒理/修复，基因突变/修饰等。然而，过去的十年，代谢组学的发展，同其它生命组学(Life-Omics)一样，面临一个巨大困局。由于我们现有技术手段和生物化学认知的局限性，当下，组学研究仍处于表型数据的高通量采集与初步分析水平，即我们定义为表型代谢组学研究 (Phenotypic Metabolomics)，若要寻求真正解决上述与代谢相关的关键科学问题，功能代谢组学研究(Functional Metabolomics)，势在必行。

几十年来，一种称为STAT3的转录因子一直是癌症治疗中的主要治疗靶标。但是由于难以开发出有效抑制其活性的化合物，因此STAT3在很大程度上被认为是“不可治疗的”。但是近期，来自密歇根大学的研究人员已经开发出了一种有潜力的新方法来靶向STAT3，他们研制了一种小分子化合物，可以利用自然细胞“清除”系统的力量来完全消除它，而不是传统的抑制其活性的方法。这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上，作者表示，在白血病和淋巴瘤的小鼠模型中，这种U-M化合物能够实现持久且几乎完全消除肿瘤。研究人员应用了一种称为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC，生物通注）的技术，设计了化合物专门标记STAT3蛋白，通过人体自身的净化系统进行回收。这从细胞和组织中清除了STAT3蛋白，并完全阻断了它的活性，同时保持了相关蛋白的功能不变。实验证明，在白血病的小鼠模型中，这种复合物消除了所有肿瘤，小鼠保持无肿瘤状态60天。在实验结束时，在两种小鼠淋巴瘤模型中，复合物消除了所有肿瘤超过100天。研究人员指出，这种化合物能被小鼠很好地耐受。文章通讯作者王少萌教授表示：“STAT3在几乎人类癌症所有方面都起着重要作用，比如在癌症的发生，进展，转移和免疫逃逸中。它也与自身免疫性疾病和炎性疾病也有关。因此，如果能够成功靶向STAT3，就有很大的治疗潜力。”王教授说，这种新系统可以规避仅抑制STAT3活性的药物中出现的问题，包括意外地靶向由7个成员组成的STAT家族中的其他蛋白质，这些家族介导了细胞生长，分化和死亡的许多方面。之后，包括U-M生命科学研究所的结构生物学中心和药学院的药代动力学和质谱核心在内的合作者组成的研究小组将进一步研究化合物优化为临床开发候选药物。王教授说：“在临床环境中，我们希望能够实现对癌症患者方便的给药方案，也许根据我们的研究，每周只需给药一次即可。”该小组正在与U-M的初创公司Oncopia Therapeutics合作，完成向FDA提交研究性新药申请所需的研究，这是启动人体临床试验所必需的。

辛辛那提大学的一组研究人员发现了一种新的靶向激活某种蛋白质复合物的分子过程，从而提出了针对引发肿瘤相关疾病的新潜在疗法。这一研究发现公布在11月11日的Nature Metabolism杂志上，由癌症生物学家管俊林教授（Jun-Lin Guan），王诚然（Chengran Wang，音译）等人完成。王博士说：“结节性硬化症复合物（TSC）是一种遗传性疾病，会引发肿瘤在包括大脑在内的许多不同器官中形成，每年影响多达50,000人。 TSC还可以通过引起新生儿和成年人的癫痫发作和自闭症等方式影响大脑。对于这种疾病，如果发生称为Tsc1或Tsc2的基因突变，就能令其抑癌功能丧失，进而导致mTORC1的过度激活和异常功能，导致了TSC的多种症状。”mTORC1被称为细胞的“主调节剂”，可促进大多数细胞生长。然而，它并不能促进自噬，这是一种细胞处于自食状态的调节方法，是细胞内产生燃料的有效途径。在这项研究中，科学家发现没有Tsc1的细胞具有更高的自噬活性。因此他们创建了一个“双基因敲除”动物模型——一种既不存在Tsc1，也不存在必需的自噬蛋白FIP200的模型，其中FIP200存在于发育中的神经系统和成年神经干细胞中。作者表示：“使用这种独特的模型，我们发现了自噬的基本功能，即可以使mTORC1的活性保持高水平，并显示缺失Tsc1的神经干细胞的异常发育。”研究人员分析了维持高mTORC1活性所涉及的自噬的分子和代谢机制，并发现mTORC1需要别用来激活能量存储，也就是缺失Tsc的细胞中的脂质滴。“通过自噬分解脂滴，可以提供脂肪酸作为能量来源，维持缺乏Tsc1的神经干细胞的能量产生。我们还使用药理学方法靶向自噬，阻断了用于治疗缺陷的脂肪酸，从而在这些模型中模仿人的TSC症状。”管教授认为，这些结果对于增加对这种疾病的形成，以及如何将其靶向分子水平的认识至关重要。加州大学癌症生物学教授Francis Brunning Endowed表示：“现在我们更加了解由Tsc基因突变和mTORC1过度活跃引起的TSC涉及的信号传导途径和代谢改变。这将有助于开发新的治疗概念，治疗这种破坏性疾病。”

棉花是一种重要的天然纤维作物，也是研究细胞分化、伸长和细胞壁发育调控的重要模式植物，但缺乏全面、高分辨率的基因图谱，棉花转录组的不完整性阻碍了各种生物过程分子机制的研究。近期，来自武汉大学生命科学学院的研究人员发表了题为“Multi-strategic RNA-seq analysis reveals a high-resolution transcriptional landscape in cotton”的文章，通过多RNA组学策略精细解析了亚洲棉基因组转录全景，这是迄今为止科学家对亚洲棉基因组的复杂转录所进行的最准确的注释。这一研究发现公布在Nature Communications杂志上，文章的通讯作者为武汉大学生命科学学院朱玉贤院士和周宇教授。亚洲棉（G. aboreum）是现在全世界广泛种植的栽培棉种-陆地棉祖先基因组供体种之一，其基因组由1.7G碱基对组成。在这篇文章中，研究人员通过系统地、全方位地转录分析阐释亚洲棉基因组，填补了国际上棉花基因组精细转录注释的空白，获得了迄今为止科学家对亚洲棉基因组的复杂转录全貌所进行的最准确的注释，为进一步的功能基因组研究提供了宝贵的资源。在研究中，团队引入并整合运用了四种高通量技术，包括Pacbio long reads Iso-seq、strand-specific RNA-seq、CAGE-seq和PolyA-seq，系统地探索了亚洲棉的16种组织或不同器官类型的精细转录组；首创开发运用了集成注释工具IGIA，从整合的数据中重建棉花基因组精确的基因结构和转录本异构体。课题组在研究中还发现棉花基因组中存在高度动态的转录调控，如可变启动子和终止子调节、微外显子剪接、多顺反子转录通读和RNA选择性剪接热区等复杂现象。课题组进一步验证和探究了在亚洲棉基因组中所发现的这一类新颖的基因调控现象的分子机制和可能的生物学功能。此外，通过与已经发表的有关棉花重要农艺性状的遗传位点（GWAS和其他SNP）的比对分析发现，大量位点位于基因的非翻译区、RNA加工元件等区域。因此该项研究取得的重要发现对未来棉花功能基因组学的进一步发展意义重大。这项研究是朱玉贤课题组继雷蒙德氏棉基因组（Wang et al., 2012, Nature Genetics），亚洲棉基因组（Li et al., 2014, Nature Genetics; Du et al., 2018, Nature Genetics）和陆地棉基因组（Li et al. 2015, Nature Biotechnology）的组装和解析之后在棉花组学研究方面的又一重要突破。

我们的嗅觉是由嗅觉信息通过嗅觉神经从鼻子传递大脑中嗅球的过程，科学家们认为，如果没有嗅球，就不可能闻到气味。最近，一组研究人员意外的发现了一些人没有明显嗅球，却能闻到气味。这一研究发现公布在了11月6日的Neuron杂志上。如果人类不需要嗅球，大脑可能存在比以前想象的具有更大的可塑性或适应能力。文章的通讯作者Noam Sobel表示：“人类大脑可以用最小的功能影响来对抗重大的改变，这可能就是其中的一个例子。”没有嗅球的人通常无法闻到气味。在嗅觉发生过程中，气味分子会激活鼻子中的感觉神经元。然后，这些神经元向大脑发送信号，在大脑中，每种气味都以嗅球内称为嗅小球的小神经结构的激活模式映射。这些结构被认为是嗅觉必不可少的组成成分。Sobel的小组偶然发现了一个尽管没有明显嗅球，但是却可以闻到气味的人，之后他们对志愿者（女性，左撇子）进行了核磁共振检查，研究不同的气味。结果仅仅到第九个，就发现了她缺少明显的嗅球。接下来，研究人员分析了“Human Connectome Project（人类连接基因组计划，生物通注）”公开的1,113例MRI时，他们又发现了另外三名年轻女性（一位是左撇子），这些女性缺少明显的嗅球，但会闻到气味。总体而言，数据表明0.6％的女性和4.25％的惯用左手的女性缺乏明显的嗅球，但可以闻到气味。为了找到解释，研究人员又对最初的两名志愿者和一名33岁，没有明显的嗅球，先天性失嗅的女性进行了更多扫描。经过MRI，弥散MRI，超高清3D成像和基于全脑体素的形态计量学后，他们得出结论，是的，所有三名女性均没有可见的嗅球，但嗅觉系统外的大脑结构正常。三名志愿者还同意进行气味测试。这些测试可以衡量某人是否可以分辨气味，区分气味。两名说自己能闻到气味的妇女在同龄人的正常水平上表现良好，而先天性失嗅的妇女没有闻到大多数气味。在此基础上，研究人员想分析一下这些人的嗅觉系统。他们要求三名志愿者和140名年龄相似的妇女闻到10种气味，并使用视觉模拟量表通过11种描述语对每种气味进行评分。这产生了足够的数据点，以创建一个嗅觉感知指纹，以视觉和数字方式代表每个人对气味的感知方式。两名妇女的嗅觉感知指纹在没有明显的嗅球的情况下符合本研究的标准。但她们的嗅觉却异常相似，在其他两两参与者比对中所占的比例接近96％。Sobel说：“对我们的发现最简单的解释是，这些女性出生时没有嗅球，但是由于发育中的大脑具有极高的可塑性，他们在大脑的其他部位而非嗅球中形成了另一种嗅小球途径。尽管这种可塑性令人惊叹，但它并不超出人类发育的界限。”在未来的研究中，Sobel希望筛选更多的人，更多地了解这种现象。而且，考虑到人们不用典型的嗅球就能闻到气味，他们正在研究先天性失嗅是否可以学会闻到气味。

干细胞都具有发展为体内任何特定细胞的潜力，对于这种神奇的现象，许多科学家们都试图解答其中的一些基本问题，这些问题决定了细胞的发育命运，以及何时，为什么细胞失去了发育成任何细胞的潜力。近期，来自哥本哈根大学的Novo Nordisk基金会干细胞生物学中心的研究人员发现了干细胞如何失去这种潜力的原因，他们说这就是细胞“忘记了过去”。事实证明，转录因子这种蛋白质起着科学家们意想不到的其他作用。 30年来，传统观点一直认为转录因子是基因表达的引擎，通过打开和关闭基因来触发这些变化。但是，Nature杂志上发表的一项新研究结果揭示了全新的观点。“我们以前认为转录因子能驱动基因是否表达，并在随后翻译成相应蛋白质的过程。但是最新结果表明，转录因子可能与细胞的记忆更为相似。只要转录因子与一个基因相连，该基因可以被读取（打开），细胞接收到的外部信号似乎决定了该基因是打开还是关闭。一旦转录因子消失，细胞就不再能够回到原点。”哥本哈根大学Josh Brickman解释说。细胞如何从一种状态缓慢发展到另一种状态，是理解多细胞生物中细胞行为的关键。干细胞研究人员认为这至关重要，因此他们不断尝试完善技术，开展研究。然而，到目前为止，要想研究使细胞切换身份所需的信号非常困难，因为这需要培养皿中的所有细胞同时做同一件事，这是非常困难的。以蛋白质为中心的观点为此，在这篇文章中，研究人员开发了一种干细胞模型来模拟细胞对信号的反应，并首次将其用于精确确定基因响应干细胞信号，开启和关闭事件的顺序。研究人员能够描述基因是如何打开和关闭的，以及在什么情况下细胞可以朝某个方向发展，然后选择返回起点。这项研究利用了先进的质谱技术测量细胞中蛋白质的磷酸化修饰。Brickman表示：“研究组合作，使我们能够对细胞中的单个蛋白质如何对外界信号做出反应，得到独特的深刻理解。”对旧科学问题的新答案这些结果令人惊讶。尽管以前无法像本研究那样准确地测量细胞转录过程的序列，但传统观点认为转录因子包含了对于启动单个基因的转录至关重要的启动开关，但胚胎干细胞和其他细胞类型并非如此。“转录因子仍然是一个关键信号，但是它们并不是像以前所认为的那样推动这一过程。它们的作用是读取基因，并且在读取该基因后它们会保留一段时间。离开之后，可以再次关闭读取基因的窗口，”文章第一作者William Hamilton解释说。这一发现是最重要的基础知识，它改变了分子生物学的基本假设。对于研究干细胞和癌症生物学的研究人员而言，这一新结果尤其重要。因为这提供了有关细胞如何发育，发育中涉及的途径如何确定细胞何时变化以及何时到达等新见解。这一研究还发现这些途径在癌症中经常发生突变，并且本研究的结果对于研究恶性发展将具有重要意义。“我们专注于研究成纤维细胞生长因子（FGF）-细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径，这是从细胞表面受体到细胞核内DNA的信号传导途径。这在许多类型的癌症中都是失调的，因此我们希望这项研究中的许多数据将通过指明特异性靶向癌细胞中这种信号通路的新方法，来帮助癌症生物学的各个方面。”

卵巢由单层的卵巢上皮所覆盖。在成年小鼠的生理周期内，在垂体分泌的卵泡刺激激素和促黄体生成激素诱导下，成熟的卵泡排出，排卵时卵巢上皮破裂，卵子得以释放。排卵后，破裂的卵巢上皮被快速修复。由于小鼠生理周期时间很短（每4-5天），卵巢上皮的修复需要非常高效的机制，在排卵后12小时至3天内，伤口就需要被完全修复。这个随着生理周期反复出现的损伤修复的现象，提示在卵巢上皮中存在着干细胞。然而，排卵后卵巢上皮的修复机制还知之甚少。国际学术期刊 Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究组的最新研究成果: “Procr-expressing progenitor cells are responsible for murine ovulatory rupture repair of ovarian surface epithelium”。该研究发现了小鼠卵巢上皮干细胞的身份属性，这些干细胞对排卵后卵巢上皮的损伤修复有重要的贡献。曾艺研究组长期从事“成体干细胞与癌症发生”研究，前期的工作首次发现Protein C receptor (Procr) 标记小鼠乳腺中的多潜能干细胞（Wang et al, Nature, 2015）。这项研究首先发现Procr在约10%的卵巢上皮中表达，Procr阳性细胞分布在卵巢上皮多个位置，不局限于以往报道的卵巢门niche的位置。谱系示踪实验证明，Procr阳性细胞是排卵后卵巢上皮损伤修复的主要细胞来源。Procr阳性细胞在排卵后，可能通过对称分裂迅速扩大Procr干细胞池，从而帮助破裂口快速地修复。通过靶向性杀伤Procr阳性细胞，研究者验证了Procr阳性细胞对损伤修复的重要作用。在体外培养中，Procr阳性细胞具有更强的克隆形成能力，并且能够长期传代和扩增，由此研究者首次建立了卵巢上皮细胞体外长期培养的体系。最后研究人员对比了Procr阳性细胞与之前报道的Lgr5阳性细胞，发现两者是卵巢上皮中的不同亚群，并通过谱系示踪实验证明，Procr阳性细胞在成年小鼠的卵巢上皮自稳态维持中有更显著的贡献。此外，这项工作建立卵巢上皮研究的几项新的实验方法。其一，建立了卵巢上皮细胞准确的流式分选方法（利用表面标记分子Lin-，EpCAM+）；其二， 建立了卵巢上皮细胞体外长期培养体系，有助于卵巢上皮细胞的机制研究；其三，建立了卵巢的全组织共聚焦显微成像技术，可以在完整3D视野上观察卵巢排卵前后的损伤修复情况。综上所述，这项工作发现了小鼠卵巢上皮干细胞的身份属性，为成体干细胞在损伤修复中的贡献和应答机制提供了新的证据和新的见解。该研究由中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）曾艺研究组与长征医院生殖中心李文研究组合作完成。生化与细胞所博士生王经强为本文第一作者，曾艺研究员和李文教授为该论文的共同通讯作者。该项研究工作得到了生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学平台和分子生物学平台的支持。该工作获得中国科学院先导项目、国家基金委及上海市科委的大力资助。

我们都知道，定期运动可通过降低胆固醇和血压等危险因素来保护心血管系统。但来自哈佛医学院系统生物学中心的医学博士Matthias Nahrendorf博士说：“我们认为，某些心血管疾病的危险因素尚未得到充分理解。” Nahrendorf和他的团队希望更好地了解慢性炎症的作用，这种炎症有助于形成称为斑块的阻塞动脉的堵塞物。为此，Nahrendorf及其同事研究了身体活动如何影响骨髓，特别是造血干细胞和祖细胞（HSPC）的活动。这些细胞可以变成任何类型的血细胞，包括促进炎症的白细胞。人体需要白细胞来防御感染并清除异物。Nahrendorf说：“但是当这些细胞变得过度表达时，它们会在不应该发生的地方开始发炎，包括动脉壁。”在最新一项发表于Nature Medicine杂志的研究中，Nahrendorf和他的同事研究了一组实验小鼠，这些小鼠被关在装有跑步机的笼子中。一些小鼠每晚在机器上跑六英里。第二组小鼠被关在没有跑步机的笼子里。六周后，与只整日坐在笼子里的其他小鼠相比，奔跑的小鼠的HSPC活性明显降低，炎性白细胞水平降低。Nahrendorf解释说，锻炼活动导致小鼠产生较少瘦素，这是由脂肪组织产生的激素，有助于控制食欲。而且HSPC变得更加活跃，增加了白细胞的生成。在两项大型研究中，研究小组在患有与慢性炎症相关的心血管疾病的久坐个体中检测到高水平的瘦素和白细胞。“这项研究发现了运动与炎症之间的一种新的分子联系，这种联系发生在骨髓中，强调了瘦素在运动介导的心血管保护中的作用。”美国国家心脏基金会项目官员Michelle Olive博士说，“这项工作为久坐的生活方式如何影响心血管健康提出了新的问题，并强调了遵循体育锻炼准则的重要性。”令人放心的是，该研究还发现，通过锻炼降低白细胞水平并不会使奔跑的小鼠更容易感染。研究强调了定期进行体育锻炼的重要性，但也进一步解析了运动如何减轻炎症，从而研发预防心脏病和中风的新策略。Nahrendorf说：“我们希望这项研究能够带来治疗心血管疾病的全新角度。”

斯坦福大学和加州大学旧金山分校的科学家开发了一种实验新药物，可以针对目前无法治疗的肺癌，减缓这种癌症在小鼠中的传播。目前每年在全球范围内产生约500,000例新诊断这种病例。这一研究发现公布在11月7日的Nature Medicine杂志上，由斯坦福大学生物工程师Jennifer Cochran博士与UCSF癌症研究员Alejandro Sweet-Cordero博士合作完成。在这篇文章中，研究人员发现了一种特殊蛋白配体如何与三种受体蛋白质结合在一起，创造有利于这种癌症扩散的条件。之后，研究人员设计了这些受体的诱饵形式，并将其递送至肿瘤部位，在该部位干扰了癌症背后的生长机制。在Sweet-Cordero2016年底加入UCSF之后，他们建立了跨学科的合作。研究团队完成了多项试验，有助于详细了解CLCF1对肿瘤生长的影响机制。此外，有关癌症模型的大量研究表明，阻断CLCF1配体可能是治疗肺癌的有效策略。之前Cochran博士研究组曾设计了有效的诱饵蛋白，将其用于抑制动物的肿瘤生长。2012年，他发表了一篇论文，展示了一种名为CLCF1的蛋白质如何引发一系列事件，加速了非小细胞肺癌三种主要变体之一的生长。Sweet-Cordero说：“CLCF1结合并激活肿瘤细胞表面上发现的三种蛋白质，它们共同促进肺癌的生长。” Sweet-Cordero于2013年寻找Cochran，提出要共同努力阻止这一过程。Cochran和她的生物工程师团队也发现，设计肺癌的受体诱饵比其早期研究卵巢癌和乳腺癌的工作要复杂得多。在那些情况下，只有两种蛋白质（配体和受体）相互作用才能扩散癌症，因此生物工程师试图通过设计受体的突变形式来关闭这一过程。火上浇油但是，正如Sweet-Cordero的研究表明，CLCF1配体与三种受体蛋白的相互作用促进了肿瘤的生长。癌症始于肺上皮细胞（上皮细胞排列在肺表面），这些细胞嵌套在称为成纤维细胞的支持细胞内。癌细胞上皮细胞诱导成纤维细胞释放CLCF1，CLCF1以特定顺序募集三个受体：首先，CLCF1与CNTFR结合，然后这个二聚体吸引了另外两个受体蛋白gp130和LIFR。这四种蛋白质一起为肿瘤提供了额外的能量。 Sweet-Cordero说：“就像是火上浇油。”Cochran等生物工程师试图通过制造基于链中第二种蛋白质CNTFR的受体诱饵来减轻“火焰”，但他们必须谨慎行事。如果诱饵CNTFR与CLCF1配对，然后这两个蛋白又募集了另外两个受体，则补救措施可能会无意中助长了癌症的生长。Cochran说：“我们必须设计一个可以同时做两件事的诱饵：它必须优先与CLCF1紧密结合，从而消除任何天然存在的CNTFR，一旦锁定就位，就必须排斥gp130和LIFR。”Cochran实验室的博士生Jun Kim领导了设计这种双重用途诱饵的艰苦工作。他们将蛋白质视为可移动的拼图块，这些拼图块可以组合在一起形成人体的分子机械。Kim运用多种生物工程技术，对CNTFR的形状进行了八次细微的调整，增加诱饵结合CLCF1的倾向，同时阻止gp130和LIFR。减缓肿瘤生长Sweet-Cordero实验室进行了一系列实验来测试这种工程改造的受体诱饵对肺癌小鼠的作用。实验证明，诱饵可显著中和CLCF1诱导的生长，并减缓了癌症的扩散。在研究人员开始在人体中测试这种治疗方法之前，可能需要进行长期的药物开发和动物研究。Cochran说，她与Sweet-Cordero的合作是增加抗癌工具数量的长期努力的一部分。判断诱饵治疗对患者是否有效还为时过早。但是Cochran乐观地认为，由于没有证据表明小鼠会产生毒副作用，这种药物可以安全地用于人类。在这方面，她颇有信心，因为她在卵巢癌早期工作的诱饵药物已在早期临床试验中显示出令人鼓舞的结果。她说：“正如这些研究表明的那样，当我们将特定疾病机理的详细知识与生物工程技术相结合时，我们可以取得一些相当有力的结果。”

如今，丰富的电子产品和精彩的多媒体内容吸引了许多儿童。不过，许多家长也担心孩子的眼睛。其实，根据一项最新发表的研究成果，电子产品不仅会影响儿童的视力，也会影响儿童的大脑。近日，一项发表在《JAMA Pediatrics》上的研究表明，屏幕使用时间越长的儿童，其大脑白质束的完整性越低，而这一脑区支持了语言及其他读写能力。同时，这些儿童在语言和读写能力评测中的得分也较低。辛辛那提儿童医院医学中心的John Hutton博士表示：“这项研究提出了一个问题，即在这种大脑快速发育的过程中，电子产品的使用至少在某些方面提供了并非最佳的刺激。尽管我们还不确定屏幕使用时间是否会导致这些结构变化，或暗示长期的神经发育风险，但这些结果值得进一步的深究。”美国儿科学会（AAP）对儿童的屏幕使用时间（screen time）给出了建议，具体包括：对于18个月以下的儿童，避免在视频聊天以外接触电子屏幕。对于18至24个月大的儿童，若父母希望引入数字媒体，则应当选择高质量的节目，并与孩子共同观看，以帮助他们理解所看到的内容。对于2至5岁的儿童，高质量节目的屏幕使用时间限制为每天1小时。父母应与孩子共同观看节目，以帮助他们理解所看到的内容并将其应用于周围的世界。他们还建议指定media-free的时间（如吃饭或开车），以及家中media-free的场所（比如卧室）。Hutton博士领导的研究团队评估了美国儿科学会的建议时间。这项研究涉及到47名健康儿童及其父母，包括27名女孩和20名男孩，年龄在3-5岁。儿童完成了标准的认知测试，然后进行了MRI检查，以估计大脑中白质的完整性。同时，研究人员为父母提供了一种包含15项的筛查工具ScreenQ，该工具反映了基于AAP的屏幕使用时间建议。然后，他们将ScreenQ的得分与认知测验得分和MRI测量结果进行统计学关联，并考虑年龄、性别和家庭收入等变量。研究人员发现，较高的ScreenQ得分与较低的语言表达、处理速度和读写能力显著相关。同时，较高的ScreenQ得分与较低的脑白质完整性相关，这会影响涉及语言执行功能和其他读写技能的区域的组织和髓鞘形成。Hutton博士表示：“电子媒体的使用在家庭、幼儿园和学校环境中越来越普遍，并且越来越低龄化。这些发现强调了需要了解屏幕使用时间对大脑的影响，尤其是在儿童大脑发育的早期阶段，以便生产商、政策制定者和父母可以设定健康的限制。”

阿尔茨海默病的发病既有先天原因，也有后天原因。大约1-2%的患者为早发型，即在40-50岁已表现出相关症状，且发展迅速。这些患者通常有家族史，比如携带APP、PSEN1和PSEN2的突变。然而，哈佛大学医学院的研究人员近日却发现，一名携带常染色体显性突变PSEN1 E280A的女性直到70多岁才表现出痴呆症状。在深入分析其基因组后，他们发现这名女性还携带了两个拷贝的APOE3 R136S突变，这似乎缓解了PSEN1突变的影响。这一研究成果近日发表在《Nature Medicine》杂志上，也许对阿尔茨海默病的治疗有潜在意义。通讯作者Yakeel T. Quiroz表示：“这一病例为阿尔茨海默病的治疗打开了一扇新的大门。”Quiroz及其同事研究了一个几千人的哥伦比亚大家族，其中许多人都携带引起阿尔茨海默病的PSEN1 E280A突变。携带这种突变的家族成员大多在44岁开始出现轻度的认知能力下降，大约在49岁出现痴呆症状。不过，研究人员意外发现，一名女性直到70多岁才开始出现认知能力下降，比其他家族成员晚了近三十年。在确认这名女性确实带有PSEN1 E280A突变后，研究人员又分析了其外显子组的其他部分，发现她还携带了两个拷贝的APOE3 R136S（APOE3ch）突变。他们通过Sanger测序证实了这一变异，并进一步梳理了她的基因组，发现APOE3ch最有可能是“幕后英雄”。他们还指出，6%的家族成员携带了一个拷贝的APOE3ch。APOE是与晚发型阿尔茨海默病风险相关的主要基因。尽管APOE3/3基因型被认为与疾病风险无关，但APOE2与较低的疾病风险相关，而APOE4与较高的疾病风险相关。通过神经成像，研究人员发现这名女性有较多的β-淀粉样蛋白斑块，而这正是阿尔茨海默病的标志。不过，她的tau蛋白和神经变性则受到了限制。在体外研究中，Quiroz及其同事分别在重组APOE3蛋白、APOE3ch蛋白以及无APOE蛋白存在的条件下研究了Aβ聚集。他们发现，与APOE3蛋白相比，APOE3ch蛋白更不易引发Aβ聚集。突变所在的区域具有结合脂蛋白受体和硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）的功能，而他们发现APOE3ch结合肝素的能力有所改变。研究人员解释说，这表明APOE3ch通过改变对HSPG或其他APOE受体的结合亲和力，从而影响tau病理学和神经变性。他们补充说，与该区域结合的其他分子可能会模仿这种效应。另一名通讯作者、美国Banner阿尔茨海默病研究所的Eric Reiman表示：“我们希望这一研究成果能够激发APOE相关药物和基因疗法的开发，以便我们能尽快将其用在疾病的治疗和预防研究中。”

南加州大学的研究人员完成了肾脏的详细解构，首次揭示了肾脏的性别差异以及这一器官的更多奥秘，这一发现公布在Developmental Cell杂志上，研究人员区分了肾脏疾病如何影响男性和女性，这可能有助于治疗肾脏疾病，帮助医生查明与疾病有关的基因，也可以帮助科学家对DNA进行重新编程，操纵细胞。“我们第一次将复杂的器官分解成单细胞成分，然后鉴定出每个细胞内部发生的所有遗传活性，以前所未有的细节水平重建肾脏。”南加州大学Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心主任Andrew McMahon说，“现在，任何人都可以访问我们的在线数据库，查明哺乳动物基因组中任何基因的肾脏细胞类型。”在实验室中，研究人员主要集中在小鼠肾脏研究上，因此这一发现是否可以转接到人体尚不清楚。尽管如此，基于小鼠器官的研究已被证明可以加速对人类疾病的了解。之前的研究已经报道了哺乳动物肾脏关键组成部分的结构相似性和性别差异——包括小鼠，大鼠和人类。肾脏疾病影响了15％的美国成年人，在种族和性别相关的肾脏损伤和疾病敏感性方面存在显著差异。根据美国疾病控制与预防中心的数据，每天有超过240人死于透析。为了解构肾脏，McMahon和他的团队完成了成年雄性和雌性小鼠肾脏细胞的单细胞RNA测序，并将其与实验室中的细胞培养物进行了比较，从而对器官进行了详细的逐个细胞观察。他们发现，在与激素调节，肾脏疾病和肾脏关键的生理活动有关的基因表达中，性别之间存在明显差异。例如，他们注意到编码调节血压的酶的基因中存在性别差异。这种差异在肾单位的近端肾小管区域尤为明显，肾单位是重吸收必需因子（例如葡萄糖和金属离子）和药物排毒的主力组织。McMahon说：“这些结果表明，需要更好地了解人类肾脏内的性多样性。我们知道小鼠和人类之间在急性肾损伤的敏感性上有相似之处——男性处于明显的劣势，而且性别差异可能会影响药物研究和肾脏毒素的损害。”性别影响疾病，治疗的风险以及人们对药物的反应方式。但是，过去科学家们研究男性生理学，然后将发现应用于妇女，因此，新研究强调了生物学差异的重要性。McMahon说：“我们需要区分男性和女性的肾脏。肾脏是人体平衡水分的调节剂，而且由于女性生育后代，为了母亲和后代的利益，母亲中可能存在重要的差异。”他说，这些发现可以增进对药物试验，药物毒性和细胞重编程的遗传程序的理解，从而有助于人类健康的改善。包含该数据的可搜索数据库，即Kidney Cell Explorer，可以帮助世界各地的研究人员在正确的肾脏解剖结构下研究每个细胞中的基因表达。McMahon说，想要研究与疾病相关的基因的临床医生可以进入数据库，查看哪些细胞表达该基因，从而改善基因，细胞与疾病之间的联系。

北京大学生命科学学院伊成器课题组与复旦大学附属中山医院樊嘉院士课题组合作在Molecular Cell杂志在线发表了题为 Landscape and regulation of m6A and m6Am methylome across human and mouse tissues 的研究论文。该研究系统地解析了人和小鼠组织中m6A和m6Am甲基化图谱，为深入理解人体与小鼠的m6A和m6Am修饰的动态变化规律及调控机制提供了重要的生物数据资源。在真核生物mRNA内部的修饰中，m6A是丰度最高并且最早被报道的一种修饰。作为一种动态、可逆的RNA修饰，m6A由甲基转移酶复合物（METTL3/METTL14/WTAP/KIAA1429/RBM15等）催化形成，由 FTO和ALKBH5等去甲基化酶去修饰。此外，m6A可以被YTH家族蛋白（YTHDF1/2/3）和hnRNP蛋白（hnRNPA2B1，hnRNPC）识别，从而决定mRNA的命运并参与一系列的生物学过程调控，如调节昼夜节律、精子生成、胚胎干细胞自我更新和分化、神经发育等生命活动。不同于m6A修饰，m6Am主要位于真核生物mRNA 5’端 m7G 帽子后的第一个碱基。最近研究发现FTO可以去m6Am修饰；伊成器课题组及国际上多个研究小组几乎同时独立地发现帽子特异的甲基转移酶PCIF1可以介导m6Am的形成，表明m6Am也是一个动态、可逆的修饰。然而，迄今为止，m6A和m6Am的甲基化图谱仅仅局限于有限数量的哺乳动物细胞系和小鼠组织水平，而人体和小鼠组织水平的m6A和m6Am甲基化修饰图谱迄今尚未被系统地解析。本项研究中，伊成器和合作团队通过对43个人体组织样本、16个小鼠组织样本和9种人类细胞系样本的全转录组m6A和m6Am测序及系统、全面的生物信息学分析，概括了其在人体和小鼠组织中的分布规律。该研究首次揭示了m6A和m6Am在脑组织具有较强的组织特异性。此外，m6A和m6Am修饰含量与其各自对应的修饰酶存在显著相关性；并且含有m6A的区域富集了大量潜在功能性SNP位点及microRNA靶向位点。该研究同时发现，在人体组织中m6Am修饰与蛋白表达水平呈负相关。跨物种的m6A和m6Am甲基化图谱分析揭示了m6A和m6Am修饰的物种特异性。综上，该项研究首次全面解析了人体和小鼠组织中m6A和m6Am修饰的分布规律和调控机制，为m6A和m6Am修饰的功能研究提供了重要依据。北京大学生命科学学院2014级博士生刘俊娥、前沿交叉学科研究院2017级博士生李楷和复旦大学附属中山医院蔡加彬博士是本文的并列第一作者，生命科学学院伊成器教授和复旦大学附属中山医院樊嘉院士为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、北京市科委和北大清华生命科学联合中心以及蛋白质与植物基因研究国家重点实验室等多方资助。

来自欧洲分子生物学实验室，德国维尔茨堡大学等处的研究人员设计了一种新的“睡美人（Sleeping Beauty）”转座酶变体，这种转座酶具有显著改善的新生化特性，能够直接用于基因组修改。这一发现公布在Nature Biotechnology杂志上。EMBL小组负责人Orsolya Barabas解释说：“我们开发的蛋白质可以传递到哺乳动物细胞中，并保持完整的功能，根据需要对靶细胞进行有效而稳定的基因组修饰。”传递有效的基因修饰可用于不同类型的细胞，包括人干细胞和T淋巴细胞。后者可以被基因修饰，产生用于癌症免疫疗法的人工嵌合抗原受体（CAR）。研究人员开发的新型“睡美人”转座酶不仅可以直接递送蛋白质，而且还可以穿透细胞。后者其实并不是研究本身的目的，只有在实际研究中才发现。这是一个令人惊喜的发现，因为这是第一个具有此特征的同类产品。“所有这些功能为CAR-T细胞生产和其他基因疗法开辟了新途径，” 文章作者Irma Querques说，这是一个突破性的进展。睡美人“睡美人”转座子系统由转座酶和转座子组成，可将特定的DNA序列插入动物的基因组中。转座酶是一种与转座子末端结合的蛋白质，转座子可以改变其在基因组中位置，有时会产生突变，改变细胞的遗传特性，催化其向基因组另一部分移动。转座酶可以在转座子内编码，也可以由其他来源提供，在这种情况下，转座子可以视为非自主元件。这种转座子作为遗传工具最为有用，因为插入后它们不能独立继续切除，重新插入自身。在人类基因组和其他哺乳动物基因组中鉴定出的所有DNA转座子都是非自主的，因为即使它们包含转座酶基因，这些基因也没有功能，无法产生可驱使转座子的转座酶。Zoltan Ivics和他的同事在1997年从鱼基因组的无效拷贝中找到了“睡美人”转座酶，创造了第一个在脊椎动物细胞中有效工作的转座子工具。从那时起，它已被用于遗传学的许多应用中，包括基因治疗。直接的应用EMBL研究人员通常将重点放在基础研究上，但这些结果也能用于直接医学应用。 “我们开发的新的转座酶和基因组工程程序将直接用于治疗性细胞工程中，在这项研究中，我们已经证明了我们的方法可用于生产CAR-T细胞及其在小鼠模型中的功效。”文章作者Michael Hudecek说。现在，Hudecek和他的同事将继续研究转座酶在人类患者中的应用。“我们的方法进一步为干细胞工程带来了令人兴奋的用途，我相信它将在再生医学和相关研究中得到应用。新技术的最突出优点之一是，它可以实现工业规模的转座酶药物生产，因此‘睡美人’基因递送系统对公司来说更具吸引力。”EMBL小组开发的转座酶的设计原理和方案也将有助于为其他转座子系统创建类似的策略。研究团队很好奇，希望进一步探索“睡美人”转座酶具有细胞穿透特性的机制，以及这些机制是否也可以转移到其他蛋白质上。尽管这将需要进一步的工作，但Barabas强调了直接的影响：“目前，我们的新细胞工程程序将降低成本，并通过提高保真度和控制方法，提高医学相关基因组修饰的安全性。”

随着年龄的增长，我们的身体会出现诸如心力衰竭，肾脏衰竭，糖尿病和肥胖症等疾病，并且任何一种疾病的存在都会增加罹患其他疾病的风险。传统的药物开发仅针对每种药物的一种病症，在很大程度上忽略了与年龄相关的疾病的相互联系，而且要求患者服用多种药物，这增加了产生副作用的风险。哈佛医学院（HMS）的Wyss生物工程研究所一项新研究报告说，一次基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，可将三种长寿相关基因的组合传递给小鼠，结果显著的改善或完全逆转了多种与年龄有关的疾病，这表明这种系统性方法可以改善整体健康状况和寿命。这一研究发现公布在PNAS杂志上。文章作者，Noah Davidsohn博士说：“我们看到的结果令人震惊，这项研究暗示通过基因疗法全面解决衰老，可能比目前存在的零星方法更为有效。每个人都希望尽可能长的时间保持健康，这项研究是减少因衰弱性疾病而遭受痛苦的第一步。”这项研究是在Wyss生物工程研究所George Church博士的领导下进行的。Davidsohn，Church等人研究了三个基因，这些基因先前被证明基因过表达可以让小鼠增加健康和寿命。这些基因分别是FGF21，sTGFβR2和κKlotho。研究人员假设，通过基因疗法向非工程小鼠提供这些基因的额外拷贝，将类似地对抗与年龄有关的疾病，带来健康好处。研究团队使用AAV8血清型作为递送载体，为每个基因创建了单独的基因治疗构建体，并将它们分别注射到肥胖症，II型糖尿病，心力衰竭和肾衰竭的小鼠模型中，并与其他基因组合，观察是否存在协同增效作用。单用FGF21后，可在肥胖，糖尿病小鼠中完全导致体重增加和II型糖尿病的完全逆转，并且与sTGFβR2联合使用，可将肾纤维化小鼠的肾萎缩减少75％。单独给予sTGFβR2或与其他两个基因之一组合能帮助心力衰竭的小鼠的心功能改善了58％，这表明FGF21和sTGFβR2的联合治疗可以成功治疗所有四个与年龄有关的疾病，改善健康和生存。同时使用这三个基因可能导致结果稍差，可能是由于FGF21和κKlotho之间的不良相互作用引起的，这有待进一步研究。重要的是，注入的基因与动物的天然基因组保持分离，没有修饰其天然DNA，也无法传递给子孙后代或在活着的动物之间传播。“在非转基因小鼠中获得这些结果，是朝着将这种疗法发展为新疗法迈出的重要一步，并且共同施用多种疾病应对基因可以帮助缓解每种疾病的疗法因递送多种，分离的替代品而引起的免疫问题。”Church说，“这项研究标志着能够有效治疗与衰老相关的许多疾病的里程碑，并且可能会导致解决衰老本身的方法。”

恐惧和压抑等情绪反应是我们生活中对消极情况的正常心理和生理反应。频繁的急性情绪反应是一种病理状态，被称为慢性应激。长期的慢性应激压力会导致大脑中的各种神经变化，增加抑郁和焦虑的风险。精神疾病与免疫功能障碍密切相关，除了行为改变，慢性应激还会导致免疫代谢和心血管系统的紊乱。目前的研究已经发现了多种免疫分子在心理疾病中的生理功能。但仍不清楚外周T细胞在慢性应激诱导产生的焦虑样行为中的具体作用，例如T细胞在慢性应激诱导的行为异常中的生理功能；心理疾病中病理T细胞的特征；这种病理性T细胞通过何种机制调节中枢神经系统神经元活动。来自浙江大学生命科学研究院，东南大学生命科学与技术学院的研究人员发表了题为“Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior”的研究论文，揭示了CD4+ T细胞嘌呤合成代谢功能紊乱与慢性应激诱导的心理疾病之间的联系。这一研究发现公布在10月31日的Cell杂志上，文章的通讯作者为浙江大学生命科学研究院靳津教授与东南大学生命科学与技术学院柴人杰教授。线粒体为细胞的生命活动提供能量，线粒体形态的变化参与了细胞代谢调控，对于细胞的正常发育维持维持至关重要。Miga2是一种线粒体外膜蛋白，敲除Miga2会导致线粒体嵴结构遭受严重破坏，失去正常情况下管状或网状的形态而呈现片段化形态。柴人杰课题组在电生理听力学检测中发现，在小鼠T细胞内特异性敲除MIGA2后，小鼠表现出听力受损的现象，对于外界多种频率声音刺激的听觉脑干诱发电位(ABR)低于普通小鼠。为了进一步了解免疫细胞中线粒体形态如何影响动物生理反应，柴人杰课题组与浙江大学靳津团队合作，利用各种动物行为学实验作为评价标准，发现体内缺少CD4+ T细胞的小鼠可以避免因外界压力下的慢性应激诱导产生心理疾病。实验数据显示，在慢性应激状态下，小鼠体内白三烯b4含量上升，使包括Naive T细胞在内的大量非炎性CD4+ T细胞线粒体碎裂。相应的代谢组学和转录组分析表明，CD4+ T细胞中线粒体碎裂可导致转录因子IRF1累积，IRF1与Ada、Xdh和Pnp2启动子区结合使葡萄糖更多的通过戊糖磷酸途径代谢，促进嘌呤从头合成。慢性应激焦虑模型中，小鼠血清黄嘌呤含量有显著的上升。柴人杰课题组从南京鼓楼医院采集到的临床证据也表明，焦虑症患者与健康对照组相比血清黄嘌呤水平升高。大脑杏仁核在恐惧与焦虑的产生中起着关键作用，T细胞产生的过量嘌呤（包括次黄嘌呤和黄嘌呤）通过血液循环进入脑部，与脑左侧杏仁核中少突胶质细胞上的腺苷受体A1结合，引起少突胶质细胞活化并增殖，继而过度活化左侧杏仁核区域神经元导致焦虑症状；同时利用脑定位注射装置向小鼠左侧杏仁核中注射腺相关病毒，特异性地敲除少突胶质细胞中的受体A1，敲除A1后焦虑小鼠症状有明显恢复，验证了以上结论。这一研究成果确定了慢性应激如何影响CD4+ T细胞的线粒体形态，阐明了一种外周T细胞在慢性应激诱导产生的焦虑样行为中的具体作用。临床治疗精神疾病的大多数药物直接针对中枢神经系统，常伴随着许多副作用。加深对神经发育、精神疾病与免疫生理功能之间联系的理解，对了解抑郁症和焦虑症的发病机制并开发新的治疗药物具有重要意义。

2019年10月31日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）张泽民课题组联合首都医科大学附属北京世纪坛医院彭吉润课题组以及德国药企勃林格殷格翰公司多位科学家，在国际期刊Cell上发表了题为“Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，结合10x Genomics和SMART-seq2两种单细胞RNA测序技术，对肝癌患者多个组织的免疫细胞做出了系统性的刻画，分析了免疫细胞动态迁移和状态转化的特征，探索了它们在肝癌治疗上的潜在价值。【研究思路】目前单细胞测序技术已经成为探究细胞类群多样性的常用技术手段，而不同的测序技术在细胞捕获和基因捕获效率上具有各自不同的优势。例如，目前常用的10x Genomics测序技术利用基于微滴包被的原理，可实现一次实验获得较多的细胞数量，有效降低了单细胞测序的实验成本；而SMART-seq2测序技术则利用孔板对单个细胞进行实验，通量相对较低，但每个细胞的基因捕获率相对较高。因此，本研究结合了SMART-seq2和10x Genomics Chromium 3’两种单细胞测序技术，并整合这两种平台的数据进行生物信息学分析，充分发挥不同数据类型的优势，获得高分辨率的肝癌免疫图谱。癌旁组织和外周血是肿瘤相关研究中常用的对照组织，而其他相关的免疫器官或病理组织则较少受到关注。例如，腹水是肝癌患者常见的病理现象，其产生与肝癌预后不良有关，然而腹水中的免疫细胞组成及其与肝癌的联系尚不清楚。因此，本研究收集肝癌病人的癌组织、癌旁组织、淋巴结、外周血和腹水五种组织的CD45+免疫细胞进行实验，并分析肝癌免疫微环境中的细胞类型、表达特征，以及不同组织之间细胞的动态变化与联系。图1 课题总体设计【主要发现】1. 不同组织的免疫组成有较大差异，肿瘤中的巨噬细胞构成腹水中髓系细胞的主要来源整合两种单细胞测序数据，研究人员刻画了高分辨率的肝癌免疫图谱，包括T细胞、B细胞、NK细胞和髓系细胞等主要细胞类群以及主要类群下属的40类细胞亚群。这些细胞亚群在不同组织中呈现出不同的细胞类型富集特征，其中腹水中的细胞类型呈现明显的特异性。为探究腹水中细胞的潜在起源，研究者将腹水中的免疫细胞与其他组织中的细胞进行基因表达比对，发现腹水中的淋巴细胞和髓系细胞来源明显不同，淋巴细胞与外周血细胞有明显的相似性，而髓系细胞主要定位于肿瘤组织细胞。随后，通过前沿的生物信息学分析方法RNA velocity和基于线粒体突变的进化树构建，研究者对巨噬细胞从肿瘤到腹水的迁移过程进行了确认。2. 肿瘤中的巨噬细胞呈现两种不同的状态(TAM-like和MDSC-like)通过与其他数据中的巨噬细胞进行转录组对应，研究者发现肝癌肿瘤中的巨噬细胞呈现两种不同的状态：TAM-like和MDSC-like状态。生存分析表明，前者的特征基因与预后不良有关，其表达的两个关键基因SLC40A1和GPNMB也与预后不良有关。通过CRISPR技术在THP-1诱导的巨噬细胞系中进行基因敲除和功能验证实验，研究者发现这两个基因在细胞炎症反应中起重要作用。3. 肿瘤中的LAMP3+ DC是成熟态的DC，具有向肝淋巴结迁移和与多种淋巴细胞相互作用的潜在能力肿瘤微环境中的树突状细胞，传统上分为cDC1和cDC2，而本研究鉴定出一群特点突出的DC，即LAMP3+ DC。这群DC与cDC1和cDC2在表达特征上有较大的差别，主要表达CD80, CD83, CCR7等与成熟和细胞迁移有关的基因。而且这一类树突状细胞不仅存在于肝癌中，也存在于乳腺癌和肺癌中。随后，研究者通过体外实验证实了LAMP3+ DC是成熟态的DC，且具有较高的迁移能力。通过前沿的生物信息学分析方法RNA velocity和基于线粒体突变的进化树构建，研究者发现LAMP3+ DC可能同时起源于cDC1和cDC2，且具有向肝淋巴结迁移的潜在能力。图2 左图：将肝癌组织中树突状细胞的RNA velocity的计算结果投射到在Diffusion Map坐标上，颜色代表不同的细胞群。右图：基于线粒体基因突变构建的LAMP3+ DC进化树肿瘤浸润性的LAMP3+ DC发挥了广泛调节淋巴细胞的作用，它们与T细胞和NK细胞上表达的配体-受体相互作用数量最多。LAMP3+ DC通过CCL19-CCR7和CCL22-CCR4吸引T细胞，并通过CD86-CD28作用于调节T细胞亚群，通过CD86-CTLA4作用于耗竭性T细胞亚群。研究者通过多色免疫组化对表达PD-1的T细胞与表达PD-L1的LAMP3+ DC进行了空间位置的判断，发现其出现出相邻的位置，为其相互作用提供了另一角度的证据。然而，LAMP3+ DC在肿瘤中的作用与功能仍需要进一步的研究和验证。【讨论】本项研究首次对肝癌临床样本进行包括病理组织在内的多组织位点的收集，并利用前沿的生物信息学分析方法，通过自体对照，不仅描述了肝癌微环境的免疫组分和状态，而且描绘了肿瘤浸润免疫细胞跨组织的动态过程。此项国际领先的开创性工作，可为人们研究肝癌和其他疾病中的免疫细胞，以及开发新的临床检测与治疗方案提供新的思路。例如，论文的共同第一作者何尧指出，联合使用具有不同优势的单细胞转录组测序技术进行细胞异质性的研究或可成为相关研究的范式策略之一。研究揭示了肿瘤中的巨噬细胞构成腹水中髓系细胞的主要来源。由于外周血的免疫特征与肿瘤中具有较大差异，而组织活检的取样难度相对较大，该结果为利用肝癌病人的腹水代替外周血或活检组织进行肿瘤状态检测提供了新的思路。针对巨噬细胞中与较差预后相关的基因GPNMB和SLC40A1，研究者通过揭示其在巨噬细胞中的炎症作用，为相关药物治疗提供了潜在靶点。而研究发现的LAMP3+树突状细胞，可从肿瘤迁移到周淋巴结，表达多种免疫配体基因，并具有与多种T淋巴细胞类型相互作用的潜力。这为后续进一步对该细胞类型进行研究和应用提供了基础，提出了通过调节免疫微环境进行肿瘤治疗的可能性，并为基于树突状细胞的细胞疗法提供了新的思路和依据。北京大学BIOPIC和生命科学学院博士生张启明、北京大学前沿交叉学院博士生何尧和北京大学第九临床医学院（北京世纪坛医院）博士生罗楠为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC和生命科学学院任仙文副研究员、张泽民教授、勃林格殷格翰公司主任科学家刘康博士和北京世纪坛医院彭吉润教授为该论文的共同通讯作者。该课题得到了自然科学基金和北京未来基因诊断高精尖创新中心的资助，以及北大高通量测序平台的协助与支持。

全世界有将近18亿人感染结核分枝杆菌（Mtb），这是一种常见，且有可能致命的细菌，每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类共同进化了数千年，为自己设计了从人类宿主中截取养分的方法，同样人类也进化出了复杂的反击方式。密歇根大学医学院，哈佛大学的研究人员在最新一项研究中发现了一种特殊的机制：免疫系统使用的一种名为“衣康酸酯（itaconate）”的武器对抗结核杆菌。针对结核杆菌的研究已经很多年，但最近科学家们才发现免疫系统在受到攻击时，会大量产生衣康酸酯。但到目前为止，衣康酸酯如何解除引起疾病的细菌武装还是一个谜。60多年前，科学家就发现了一种具有生物活性形式的维生素，称为辅酶B12，它参与细胞代谢。辅酶B12可以在细菌和人类细胞中发生非常复杂的化学反应，因为它会释放自由基（未成对的电子），从而使化学反应变得很复杂。Mtb隐藏在人体免疫细胞内，利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中，细菌会产生一种有毒的中间体，称为丙酸酯，这种物质必须将其清除。清除丙酸酯的一种方法依赖于源自人宿主的维生素B12。“B12是一种非常有趣的维生素，因为它是我们细胞所需浓度非常低的一种维生素，也许是维生素中最低的一种，但它对生命至关重要，”文章通讯作者，生物化学家Ruma Banerjee博士说。通常，自由基非常不稳定，因此寿命短。 “在体内，自由基会引起细胞和DNA损伤，因为它们具有很高的反应性，” Banerjee说。辅酶B12产生的这对自由基（称为双自由基，biradical，生物通注）导致了一个问题，那就是酶如何能够包含和使用它。研究小组证明衣康酸酯的活化形式，即衣康酸-辅酶A（itaconyl-CoA，生物通注），能阻断结核杆菌中B12依赖的途径，阻止其利用丙酸酯生长。“它诱使B12依赖性酶利用衣康酰辅酶A作为底物，然后导致其中一个自由基自己消失”，Banerjee说。此外，itaconyl-CoA/coenzyme B12反应也产生了稳定的双自由基，双自由基持续了一个多小时，而不是迅速消失。因此文章的另外几位作者利用这个机制生成酶的晶体，解析它的3D结构。“这是第一次看到这种双自由基。了解酶如何利用这种反应也许可以使我们改变方法的用途，并且在化学方面具有重要价值。”这一新发现也可以解释为什么人群中只有3％至5％携带突变的基因。 Banerjee说：“ CLYBL基因突变的人没有明显的不良反应，只是其B12含量略低。”他推测这可能有助于对抗感染。

“万物生长靠太阳”，地球上的生命所用能量均是通过光合作用直接或间接转化而来。光依赖型原叶绿素酸酯氧化还原酶（LPOR）是蓝细菌、藻类和多细胞植物叶绿素合成的关键酶，与黄化幼苗的转绿能力直接相关，对绿色植物的生长发育至关重要。该关键酶发现至今已近百年，其蛋白的结构及作用机理解析对光合作用的理论和应用研究意义重大，是该领域亟待解决的重大科学问题之一。来自中国农业科学院生物技术研究所，英国曼彻斯特大学等处的研究人员发表了题为“Structural basis for enzymatic photocatalysis in chlorophyll biosynthesis”的文章，首次解析了叶绿素生物合成关键酶--LPOR的三维晶体结构，揭开了光合作用终极能量来源的生物学转化“阀门”真实结构，阐明了光驱动酶的结构学基础和光依赖型还原酶的动力学机制，填补了国际上近一百年来光合作用途径中，叶绿素生物合成关键酶的三维结构的空白，具有“里程碑”式的意义。这一研究发现公布在10月份的Nature杂志上，文章的通讯作者为中国农业科学院生物技术研究所程奇博士，上海交大医学院周爱武教授，以及曼彻斯特大学Nigel S. Scrutton教授。原叶绿素酸酯氧化还原酶（POR）是催化叶绿素生物合成中的光依赖性步骤，这对地球上所有利用光合作用的生命至关重要。POR是三种已知的光依赖的蛋白酶之一，它催化底物原叶绿素的还原，进而形成叶绿素。虽然有着如此重要的生物学作用，但是POR光催化的结构基础仍然未知。LPOR在光合作用中的重要作用在叶绿素（Chl）的合成过程中，从谷氨酰-tRNA(Glu-tRNA)开始到Chl b的合成结束为止一共包括16步,由20多个基因编码的16种酶完成。其中光驱动原叶绿素酸脂Pchlide的C17=C18双键还原生成叶绿素酸酯-a (叶绿素-a的直接前体)。该反应由POR酶催化，是叶绿素生物合成途径中的关键调控步骤。该催化反应所涉及的激发态Pchlide和蛋白质之间的相互作用，是C17=C18双键被光催化还原的关键。这篇文章报道了在不同衍射率（1.4A?,1.8A?，2.4A?）下的LPOR酶单体、LPOR-NADPH蛋白复合体的晶体结构。通过对LPOR晶体结构的解析及LPOR-NADPH-原叶绿素酸酯三元复合物的精准建模，阐明了LPOR蛋白催化原叶绿素酸酯转化为叶绿素酸酯的精准过程，为植物如何利用光能驱动酶催化提供了重要信息，也为定量的能量转化反应精细计算分析铺平了道路。对光催化的化学和生物催化剂及相关蛋白小分子抑制剂的工程化设计均具有重要意义。这项研究对于理解光如何驱动酶促反应，从而把光能转化为化学能提供了重要的信息，同时也对光催化小分子药物的设计具有一定的指导意义。

一项最新研究发现，不仅是DNA的遗传信息，而且包装DNA的蛋白质的遗传信息，在细胞繁殖时也能帮助其维持遗传身份特征。纽约大学医学院的研究人员领导的这项研究，他们揭示了每个细胞将其身份传递给下一代细胞的过程，也就是在发育过程中一分为二的繁殖过程。研究人员说，所有细胞都具有相同的，完整的DNA信息，但是每个细胞都经过编程，激活或沉默某些基因，从而确定它们的身份，比如是变为心脏细胞而不是肠细胞。这一研究发现公布在10月31日的Cell杂志上，证实了保存细胞身份的机制是基于DNA的包装方式。在细胞核中，分子DNA链就被包裹在称为核小体的重复单元（组蛋白）的蛋白质中，最后组成染色质的较大超结构。而且研究人员已经发现组蛋白的“尾巴”可以延伸到这种包裹的外部，使其可用于化学变化，确定染色质区域是否“开放的”，DNA是可接近的，还是紧密压实的，因为其中存在沉默休眠的基因。在最新研究中，研究人员设计了一种方法，可跟踪对核小体中组蛋白的化学修饰是否准确地从亲本细胞传递到分裂后形成的两个细胞中的相同DNA区域。文章的第一作者Thelma Escobar说：“基于新方法，我们发现在关键位置基于组蛋白修饰的包装是细胞遗传的基本特征，并且相关的沉默可以防止基因在错误的背景下表达。”反映遗传性核小体变化研究团队开发了一个系统，在该系统中，可以将分裂前的核小体（包裹亲本细胞的DNA）标记上，然后再复制DNA，这也就是细胞分裂的先决条件。然后研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑系统的特异性将生物素（biotin）附着上去，但是只是附着在他们选择的单个基因内存在的那些核小体上。研究表明，只有沉默，致密染色质的核小体才被遗传？最终与新复制的DNA在亲本DNA中的位置相同。开放染色质的核小体没有遗传，而是广泛分布在整个新复制的染色质中。根据他们的实验，作者认为对组蛋白的化学修饰可促进染色质的紧缩，被继承为保留细胞身份的基本特性。另一方面，开放染色质不依赖于这种“位置遗传”，因为它的DNA可以根据需要被直接与DNA相互作用的调节蛋白激活。此外，研究团队发现，只有在紧密的沉默染色质中，负责化学修饰组蛋白尾巴的蛋白质才能识别（“读”）亲本核小体中的修饰，然后在新形成的核小体上复制（“写”）它们。这项研究还表明，沉默的染色质中形成核小体的组蛋白可能被新型伴侣蛋白护送到复制DNA的适当位置，研究人员目前正在寻找这种蛋白。文章通讯作者Danny Reinberg说：“显然，通过基因抑制，组蛋白修饰可以显示出可遗传的基因调控系统，而这种基因调控系统不存在于细菌等更多原始细胞中，而是在更大复杂性的人类细胞中发挥作用。与此同时，在某些情况下，癌症是由于这种非常复杂的现象而产生的，由于组蛋白化学修饰的丢失，随机失去致密性的细胞会出现通常沉默的基因变得活跃。”Reinberg说：“通过这种方式，癌细胞进化突变后，对各种治疗方法产生了抗性，我们希望目前的工作将为阻止这种情况提供新的方法。”

约翰霍普金斯的一项研究指出，穿戴式加速度计（像手表、皮带或手链一样穿戴的用于跟踪运动的机械传感器）是一种更可靠的身体活动测量仪，比医生在评估老年人五年死亡风险时使用的患者调查和其他方法要更好。研究进一步证明，对身体活动进行的准确、客观的统计优于传统的五年内死亡率预测指标?例如年龄、吸烟、糖尿病、饮酒、癌症或心脏病史。基于这些研究结果，研究人员表示，医生可以自信地使用设备显示的健康概况来帮助患者改变不健康的行为，增加身体活动，并有可能延长健康寿命。虽然该研究并非第一项报告身体活动与死亡风险之间相关性的研究，但研究人员表示，其发表于《老年医学杂志：医学科学》上的研究结果是第一次有力证明穿戴式活动追踪器提供的关键死亡率预测指标优于其他方法。约翰霍普金斯大学医学院医学助理教授Jacek Urbanek博士说：“人们可能在调查中高估或低估运动量和运动时间，但穿戴式设备提供的准确数据可以消除偏差和猜测。该技术容易获得且相对便宜，因此将其使用建议纳入医生的实践中似乎可行。”约翰?霍普金斯彭博公共卫生学院生物统计学教授Ciprian Crainiceanu博士说：“我们一直有志于研究身体活动，并对一天中不断积累身体活动如何预测死亡率感兴趣，因为活动是一个可变因素，不同于年龄或遗传学因素。”这项新研究关注的是参与者在一天中的身体活动总量以及最活跃的时间段。首先，研究人员使用了美国疾病控制与预防中心(CDC)进行的美国国家健康与营养调查(NHANES)的数据，共研究了33种五年全因死亡率预测指标，其中包括20种客观的身体活动测量指标，例如总活动量、不活动的时间量或进行中度到剧烈活动的时间量。通过这种方式，研究人员对身体活动和其他因素（如总胆固醇、吸烟状况以及癌症或糖尿病）进行了排序，以确定哪些因素最能预测研究人群未来五年内的死亡率。为研究身体活动，研究人员使用了从NHANES 2003-2004和NHANES 2005-2006调查中收集的近3,000名成年人的加速度计数据。个体数据来自对人口统计学、社会经济学和健康相关调查问题的回答，以及从医疗记录和临床实验室检查结果中获得的信息。参与者需要连续七天在臀部佩戴加速度计，仅在睡觉或水中时才可将其取下。研究组的平均年龄为65.9岁，所有参与者的年龄都在50到84岁之间。虽然性别比例几乎相等（男性占51%），但在研究的后续跟踪中，五年内死亡的男性比例更大，为65%。在研究了与死亡率相关的每个个体变量（如教育、久坐时长和种族）后，研究人员得出结论，每日身体活动累积总量是五年死亡率的最强预测指标，其次是年龄和中度到剧烈活动。研究人员表示，当比较五年内死亡者和存活者的数据时，他们使用加速度计对死亡风险进行排序时的正确率比使用吸烟状况信息排序时高30%，比使用中风史或癌症史信息排序时高40%。另外一项研究则是一项历时13年涉及1275名个人的大型研究。研究基于一种名为“分形生理学”的技术，这些发现意味着分析日常运动活动可能有助于预测老年群体的健康状况，并发现那些可能得益于早期干预措施的人。分形是重复的、自相似模式，它们在数学和物理科学中经常遇到。它们也与生物学和医学有关；分形可用于了解生物组织的结构，而生理测量（例如运动）中分形模式的变化可指示诸如痴呆等疾病的存在。Peng Li和同事就分形生理学方法是否能被用于估计老年人的长期健康后果进行了调查。他们招收了1275名老年受试者（56至100岁），并用戴在手腕上的活动监测仪来监测他们的日常运动活动。该研究小组用统计模型做出了引人注目的观察：那些在两个时间量程中（1至90分钟间，或超过两个小时）显示出较大运动活动随机波动的参与者会在未来的13年中有较高的风险变得虚弱或出现影响日常活动的残疾。分形运动活动受扰的受试者还显示出更高的死亡率：在“正常”活动受试者中处在较低的10百分位者（即那些显示出更多随机波动者）与第90百分位的受试者相比，前者的总体死亡风险会增高1.6倍。作者说，分形生理学可能成为一种有用的监测健康工具，并能在伤残和疾病迹象明显之前发现它们。

病毒是潜在的癌症诱因，但最新一项研究指出，至少有一种常存在于人皮肤上的病毒似乎能保护我们免受皮肤癌的侵害。这一研究发现公布在Nature杂志上，这种病毒就是所谓的“低风险”人乳头瘤病毒。免疫系统受到疾病或药物治疗抑制的患者，罹患与病毒感染有关的癌症的风险大大增加，特别是皮肤鳞状细胞癌（SCC）。麻省总医院癌症研究中心的医学博士Shawn Demehri说，尽管多项研究试图了解人乳头瘤病毒（HPV）感染与SCC之间的关联，但没有一项研究能够证明HPV实际上驱动了这些常见皮肤癌的发展。然而，他们通过人类皮肤癌的实验模型和组织样本，发现存在“普通的”乳头瘤病毒（低风险形式的HPV病毒，驻留在大多数人的皮肤上）似乎具有间接的保护作用。“这是第一个证据表明普通病毒可能在实验模型和人体中都具有有益的健康效果，并且事实证明，这种有益效果与癌症保护有关。这些普通病毒（在这种情况下为乳头瘤病毒）的作用，是为了诱导免疫力，从而保护患者免受皮肤癌的伤害，”他说。研究结果表明，在免疫系统受到抑制的患者中，HPV的免疫力下降并不是致癌作用。他们的发现提出了一种基于T细胞的疫苗预防皮肤癌的新方法，T细胞是一种必需的免疫系统细胞，可将其他细胞识别为异常细胞或外来细胞，标记后进行摧毁。研究人员写道：“针对普通HPV的T细胞疫苗可能会提供一种创新的方法，增强皮肤中的这种抗病毒免疫力，并有助于预防高危人群出现皮肤癌。”他们指出，增强对HPV免疫的天然免疫力可能会进一步提高使用免疫检查点抑制剂（可阻止免疫系统并使其识别和破坏癌细胞的药物）针对SCC的免疫疗法的有效性。已知有100多种HPV病毒株，其中只有12株左右被归为高危型，有些类型与子宫颈癌，阴道癌，外阴癌，阴茎癌和肛门癌有关，而另一些与宫颈癌，脑癌，口腔癌等有关。其他类型（例如Demehri及其同事研究的类型）是人体内部和身体上的常见病毒，被认为携带导致严重疾病的风险较低。Demehri及其同事对小鼠模型进行了实验，结果显示，具有完整免疫系统和天然抗乳头瘤病毒免疫力的小鼠，以及对T细胞转移具有适应性免疫力的小鼠，在接触紫外线或已知会导致皮肤癌的化学物质时，均可以预防皮肤癌 的发生。他们还测试了人类皮肤癌样品中25种已知的常见低风险HPV的存在和活性，结果发现与邻近的正常皮肤相比，皮肤癌中的病毒活性和病毒载量显著降低。

人体的肠道是一个危险的地方。生活在我们肠道中的细菌会分泌出毒素，用以阻止微生物入侵者。但是每个人的肠道都有自己的一套毒素，来自霍华德休斯医学研究所院的科学家最新研究指出，它们必须有自己的一套“passcode”才能生存下去。这一研究发现公布在10月30日的Nature杂志上。这项研究朝着适合不同人群改变有益微生物的方向迈出了第一步。文章作者，霍华德休斯医学研究所的Joseph Mougous说，研究结果表明，对于益生菌或活体生物疗法而言，还没有一种万能的方法，可以通过细菌营养品促进健康细菌生长。他说：“操纵肠道微生物来促进健康，很有潜力，但目前尚不清楚这些肠道的细菌规则。”这些微生物（图中包含了五种细菌）被称为肠道微生物组，在人们的健康中发挥着关键作用细菌防御机制人体肠道中充满了细菌。每克粪便含有约1000亿个细菌细胞，肠道细菌的数量与人类细胞的数量比例高达10：1。这些微生物（统称为肠道微生物组）承担着各种各样的工作，Mougous说。他们消化食物，保持肠道表面完整，提供维生素，并排除有害细菌。“肠道微生物组对人类健康非常重要——我们当然要了解清楚。”在过去的十年中，Mougous的小组研究出了一种细菌防御机制，该机制称为VI型分泌系统。这就像一个分子注射器，将毒素猛击到邻近的细胞中。毒素会破坏细胞壁，切割膜并耗尽细胞的能源。他说：“它们非常阴险。”细菌利用免疫基因来中和这些毒素并保护自己。入侵者缺乏正确基因的入侵者，会从肠道排出。 Mougous的团队曾经以为毒素和免疫力基因像锁和钥匙一样成对出现。但是最新研究中，通过对来自1000多个人类粪便样本的数据进行的分析显示出令人惊讶的结果。脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的免疫基因远远超过了毒素基因。研究小组发现，所有这些额外的免疫基因实际上都属于其他细菌。这些细菌窃取了脆弱拟杆菌的基因，保护自己免受毒素的侵害。Mougous表示，这意味着基因对于细菌在肠道中的生存至关重要。这是科学家以前从未知晓的。Mougous与微生物学家Benjamin Ross，Elhanan Borenstein等人合作进行了基因组分析。Mougous说：“这种合作非常有趣，因为它使我们两个团队都进入了新领域。”实验表明，免疫基因簇聚集在DNA片段上，这些DNA片段可以从一个细菌菌株转移到另外一个细菌菌株。在实验室培养皿和活体小鼠中，研究人员发现携带这些基因的细菌立即对脆弱拟杆菌的毒素产生了抗性。研究小组发现，人类粪便样品具有毒素和免疫基因的独特组合。“因此，在一个人的微生物组中生存所需要的东西可能与另一个人的微生物组中有所不同。”他说，研究结果可以解释为什么人们很难修补他们的微生物组组成。 “用某些细菌在肠道内定植的通用方法可能永远不会成功，因为这需要个体化分析。”

莱斯大学的科学家们经过大量的辛勤工作，证明只用少量的盐，就能朝着简化药物生产迈出了一大步。这一发现公布在PNAS杂志上，领导这一研究的是莱斯大学Christy Landes。Landes说：“基于生物蛋白的药物价值30亿美元。目前约一半可能是因为纯化问题，需要经过反复试验完成，每年浪费数十亿美元，因为没有办法预测性地设计蛋白质的分离方案。”Landes实验室正在开发模型，用以预测膜界面处单个蛋白质行为的调控如何影响分离。通过最新研究，他们发现了盐如何调解两种截然不同界面上的相互作用，从而有助于提高分离效率。盐析是色谱中的常见步骤，色谱是一种行业标准的过程，通过该过程可以分离或纯化溶液中的元素。其中的过滤器可以是天然材料（例如土壤），也可以是吸收剂（例如纤维素），或越来越多的聚合物，包括尼龙。文章的另外一位作者，Logan Bishop说：“这些过滤器就像是高速公路上的停止指示牌，第一个指示牌分离出大型钻机，第二个分离出皮卡车，最终只剩下想要的普通车了。”溶解的盐会生成与蛋白质相互作用的溶剂化离子，并对其进行调节，使其停止并与色谱柱相互作用，或者继续通过色谱柱。盐析结束后，可以用溶剂从色谱柱中提取所需的蛋白质，并将其用于进一步的纯化步骤。到底盐如何影响分离呢？这是研究人员希望通过他们的实验和模拟回答的一个问题。Landes说：“我们在本文中所做的最重要的事情是，将对在尼龙界面相互作用的单个蛋白质的观察结果与它们如何相互作用的理解相结合。我们现在可以预测现实条件下分离效率，并提高这一效率。”研究人员观察发现，折叠的转铁蛋白倾向于在尼龙周围跳跃，但是一旦附着在膜上，它们就会部分展开。较高的盐浓度会使它们更多地展开，从而减少跳变，允许膜相互作用提高分离效率。Landes说：“盐调节了这两种相互作用方式的分布，也改变了界面蛋白质的结构。但是它们是微观竞争中唯一能带来宏观效果的元件。这就是为什么通过反复试验来优化流程如此昂贵的原因了。”Bishop说：“我们希望能够在一张盖玻片上一次测试不同条件下的表面化学文库，这样我们就能确定分离的理想条件。然后，可以使用仿真来预测芯片上的哪种组合答案将是优化分离的正确方法。”要想将所有可能的参数都包含进模拟中，还需要花费数年的时间，但是，要使药物的设计和制造得更好，这是值得尝试的实验。他说：“该模型还不够复杂，但是我们希望，我们可以得到一个足够接近的近似值，从而可以开始削减其中一些成本，接近一个真正的解决方案。”Landes指出，制药公司已开始接触这一技术。她说：“没有人比工业工程师更了解如何优化流程，以最少的钱获得最多的结果，而我们带来了一条变革的道路，这就是学术研究的目的。”

明尼苏达大学和牛津大学的一项最新研究表明，健康饮食的广泛适应性能显著减少农业，粮食生产对环境的影响。这是科学家们第一次将食品对健康的影响与对环境的总体影响联系在一起，相关研究发现公布在PNAS杂志上，他们得出的结论是，对健康有益的食品对环境的影响最小，其它不太健康的食品，如红肉对身体和环境都有害。明尼苏达大学生态学，进化与行为学教授David Tilman表示：“构成我们饮食的食物对我们自身和我们的环境都有很大影响。这项研究表明，饮食健康也意味着饮食更加可持续。”几乎所有与改善健康状况有关的食品，例如全谷物谷物，水果，蔬菜，豆类，坚果和橄榄油，对环境的影响最小；“通常，如果一种食品有益于一个人的健康，那么对环境也是如此。”在最新研究中，研究人员了平均食用15种不同食物与五种不同的健康结果以及环境恶化之间的关系。他们的结果表明：疾病风险增加最大的食品，主要是未经加工和加工的红肉，如猪肉，牛肉，羊肉和山羊肉，与最大的负面环境影响相关；有两个例外，那就是鱼类——对健康影响较大的食品，对环境的影响中等，还有含糖饮料——这些饮料虽然对健康构成威胁，但对环境的影响却很小。研究人员得出的结论是，将饮食转向增加食用更健康的食物也将改善环境的可持续性。这一研究强调了联合国和其他机构关于人类饮食对环境影响的最新建议。联合国Intergovernmental Panel on Climate Change 8月的一份报告建议，个人应多吃植物性食品，以适应和限制日益恶化的气候变化。明尼苏达大学食品，农业和自然资源科学学院的生物产品和生物系统工程学教授Jason Hill说：“这项研究表明，用更多营养的食品代替红肉可以大大改善健康和环境。”“我们所有人都会考虑食用的食物对健康的影响。而我们现在知道，将营养作为优先考虑的方向，也将为地球带来益处。”

过去的种种证据表明，现代人类起源于20万年前的非洲大陆，但具体的位置尚不清楚。尽管在东部非洲发现了一些最古老的骨骼残骸，但是遗传数据表明南部非洲才是现代人类最古老的家园。如今，澳大利亚、韩国和南非的研究人员通过线粒体DNA分析表明，所有人类的祖先可能来自非洲南部，也就是如今博茨瓦纳北部的一个地区。这项成果于本周发表在《Nature》杂志上。通过分析1,200多个线粒体基因组，悉尼加文医学研究所Vanessa Hayes领导的团队追溯了深度分支的线粒体谱系，发现L0谱系起源于20万年前的一块古老湿地，之后随着气候变化，在大约7万年之后走出该区域。之后，研究人员发现L0谱系的出现可追溯到大约20万年前，比之前的估计早了2万年。这个谱系在大约7万年内保持稳定，在这段时期人们并没有发现新的分支。Hayes认为：“这些早期人类一定是留在了这个地区，而不是离开这个地区。”Hayes博士在新闻发布会上表示：“我们很早以前就知道，大约20万年前，现代人类起源于非洲，但直到我们开展这项研究，我们才知道这个家园的具体位置。”母系人种系统进化树有两个主要的分支，但L0是最古老的，它包括南部非洲的单倍群。在这项研究中，Hayes及其同事专注于L0谱系，对198个具有这种单倍型的南部非洲个体的线粒体基因组进行测序。他们将这些新的线粒体基因组与1,019个先前发表的线粒体基因组结合在一起。将线粒体基因组数据与地理数据相结合，研究人员发现L0谱系可能出现在Makgadikgadi-Okavango古老湿地上。这是一块郁郁葱葱的区域，在赞比西河的南部。研究人员指出，在大约13万年前，人们开始走出这个区域。这些分支的谱系至今仍在赞比西河的东北部。不过，在大约11万年前，人们又开始向西南迁移，因为研究人员观察到那里出现了更多的谱系。结合气候数据和模型，他们将这两个迁移事件与当时的湿度变化联系在一起。他们认为，湿度的增加可能打开了一条绿色长廊，方便人们进行迁移。在10万年至11万年前，Makgadikgadi-Okavango地区变得更干旱，这可能促进了迁移的发生。“我们将基因组数据与其他多个学科的数据叠加在一起，真实地讲述了最早期人类的故事，”Hayes谈道。“我们定位了人类的故土，并发现现代人类似乎在那里繁衍了7万年。”

人类体外受精胚胎的囊胚形成率较低，大部分胚胎阻滞在4-8细胞阶段，目前对于胚胎阻滞的原因还不清楚。近日中国医学科学院系统医学研究所蒋太交课题组与中南大学林戈课题组、深圳华大生命科学研究院徐凤萍课题组共同合作，发表了题为“Single-cell transcriptome analysis of uniparental embryos reveals parent-of-origin effects on   human preimplantation development”的研究成果，阐释了父母源基因组对着床前胚胎基因组激活（EGA）和细胞分化的作用。这项研究公布在Cell Stem Cell杂志上，首次构建了人类单亲和双亲胚胎着床前发育时期的转录组和DNA甲基化图谱，并鉴定出1388个父母源基因组特异性表达基因，阐释了父母源基因组对着床前胚胎基因组激活（EGA）和细胞分化的作用。文章通讯作者为中南大学林戈教授，深圳华大生命科学研究院徐凤萍博士和中国医学科学院蒋太交教授。在这篇文章中，研究人员以人孤雌（PG）、孤雄(AG)和正常受精胚胎(BI)为模型，结合胚胎延时成像技术和单细胞多组学测序技术，系统地研究了父母源基因组对早期胚胎发育的影响。研究人员通过整合分析胚胎单细胞基因组、转录组和甲基化数据，该研究团队首次构建了人类单亲和双亲胚胎着床前发育时期的转录组和DNA甲基化图谱，并鉴定出1388个父母源基因组特异性表达基因，阐释了父母源基因组对着床前胚胎基因组激活（EGA）和细胞分化的作用。具体来说，研究人员对MBGs和PBGs进行了转录因子调控网络分析，发现MBGs的表达主要受DUX4, EGR2和DUXA等核心转录因子调控，而PBGs主要受ZNF263和KLF3等核心转录因子调控。此外，他们还分析了MBGs和PBGs在三类胚胎的DNA甲基化状态，发现PBGs的表达与父母源基因组特异性的DNA甲基化密切相关。该研究系统全面地绘制了早期胚胎发育过程中的父母源基因组调控网络，对于认识人类早期胚胎发育及调控机制具有重要价值，为临床上胚胎发育异常等疑难病例的诊治提供了新的理论依据。这一研究为理解人类早期胚胎的父母源效应及调控机制，提供了翔实的数据和崭新的思路，是对胚胎发育父母源调控网络的重要补充和完善，将为早期胚胎发育异常的溯源分析提供坚实的理论依据。