心外膜脂肪组织与冠心病进展的相关性研究及其干预治疗-沪震生物文献

心外膜脂肪组织与冠心病进展的相关性研究及其干预治疗

周迎

中国人民解放军医学院

摘要：背景和目的：心外膜脂肪组织(Epicardial adipose tissue, EAT)为直接沉积在心包和冠状动脉血管周围的脂肪组织,其与心脏及冠状动脉的联系最为紧密。研究表明,EAT与冠状动脉粥样硬化斑块形成和成分,以及管腔狭窄程度和钙化进展密切相关。但EAT体积增加是否可促进支架再狭窄(In-stent restenosis, ISR)及冠状动脉粥样硬化高危斑块进展,目前仍较少有人研究。而且,目前针对EAT作为治疗靶点的研究也较少。本研究旨在以冠状动脉CT成像(Coronary computed tomography angiogrphy, CCTA)作为冠状动脉粥样硬化和EAT体积的无创性影像学评价方法,探讨EAT体积增加与支架再狭窄和冠状动脉粥样硬化高危斑块进展的相关性；并以奥美沙坦酯作为治疗药物,探讨其对EAT体积的影响,以及其在调节EAT活性因子分泌、改善冠状动脉粥样硬化方面的作用。内容与方法：第一部分选择2011年10月至2014年12月于我院行CCTA检查的可疑冠心病患者,并于1个月内在我院首次接受经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention, PCI),1年左右再次行冠状动脉造影检查(Coronary angiography, CAG)随访支架内通畅情况,按入组排除标准,最终共纳入364例患者。根据支架通畅与否，将患者分为ISR组(46例)和NISR组(318例),对ISR相关变量进行单因素和多因素回归分析。第二部分选择2013年5月至2015年4月于我院行CCTA检查的冠心病患者,并于1年左右再次行CCTA检查随访冠状动脉粥样硬化高危斑块进展情况,按入组排除标准,最终共纳入284例患者。根据高危斑块进展与否,将患者分为斑块进展组(52例)和非进展组(232例),对斑块进展相关变量进行单因素和多因素回归分析。第三部分将30只新西兰大白兔按随机方法分成高脂组(n=10)，奥美沙坦酯低剂量组(n=10)和奥美沙坦酯高剂量组(n=10),3组均给予高脂饲料饲养12周,建立动脉粥样硬化模型。模型建立成功后,奥美沙坦酯低剂量组在高脂饲料基础上加用奥美沙坦酯片(5mg/Kg/d),奥美沙坦酯高剂量组在高脂饲料基础上加用奥美沙坦酯片(15mg/Kg/d),所有新西兰大白兔共饲养16周后采血并处死留取病理标本。测量新西兰大白兔体重变化情况及检测血脂变化情况。留取EAT、冠状动脉及主动脉标本行HE染色,观察各组EAT中脂肪细胞及动脉形态变化；行Western blot免疫印迹检测EAT中’使用上海沪震实业有限公司NF-α和脂联素蛋白表达水平；行RT-PCR检测EAT中TNF-α、脂联素、IL-6和ACE2 mRNA表达水平。结果：第一部分：ISR组的EAT体积明显高于NISR组(154.5±74.6 ml vs.131.0±52.2 ml,P<0.001)。ROC曲线识别ISR的诊断临界值为EAT体积≥126.42 ml[敏感度和特异度分别为63.0%和45.0%,曲线下面积(AUC)为0.591,95%CI：0.593-0.680,P=0.046]。多因素回归分析进一步校正了传统危险因素后,EAT体积≥126.42 m1仍是1年随访时ISR的危险预测因素[OR(95%CI):2.497(1.163-5.360),P=0.019]。按照ROC曲线推荐的EAT诊断临界值对患者进行分组分析,结果显示,EAT体积≥126.42 ml组患者ARBs药物的应用率明显低于EAT体积<126.42 ml组,且其ISR发生率显著增高。第二部分：斑块进展组的EAT体积明显高于非进展组(172.24±56.24 ml vs. 129.50±47.78 ml,P<0.001)。ROC曲线识别斑块进展的诊断临界值为EAT体积≥121.38 ml(敏感度和特异度分别为86.5%和47.8%,AUC为0.722,95%CI：0.644-0.800,P<0.001)。多因素回归分析进一步校正了年龄、BMI、高血压、吸烟、糖尿病和总胆固醇等传统危险因素后,EAT体积≥121.38 ml仍是斑块进展的危险预测因素[OR(95%CI):5.178(2.083-12.871),P<0.001]。第三部分：16周末,奥美沙坦酯低剂量和高剂量组兔主动脉和冠状动脉内膜／中膜面积较高脂组显著减小(P<0.001),尤以高剂量组减小最为明显。奥美沙坦酯低剂量和高剂量组兔EAT中脂肪细胞的平均面积较高脂组明显减小(P<0.001),其中高剂量组改变最为明显。奥美沙坦酯低剂量和高剂量组兔EAT中脂联素蛋白表达水平较高脂组明显增高(P<0.05),其中高剂量组改变更明显；奥美沙坦酯低剂量组兔EAT中]fNF-α蛋白表达水平较高脂组呈降低趋势,但无明显差异,而奥美沙坦酯高剂量组较高脂组则显著降低(P<0.05)。RT-PCR检测结果显示,奥美沙坦酯低剂量和高剂量组兔EAT中TNF-α和IL-6 mRNA表达较高脂组降低,而脂联素和ACE2 mRNA表达则较高脂组升高,其中尤以高剂量组改变最为明显。结论：1、以CCTA作为冠状动脉粥样硬化和EAT体积的影像学评价方法,发现EAT体积≥126.42 ml是1年随访时ISR的危险预测因素。EAT沉积增加可能是ISR的早期预警因素,我们应该更加关注PCI术后植入药物洗脱支架患者的EAT体积。2、以CCTA作为冠状动脉粥样硬化和EAT体积的影像学评价方法,发现EAT体积与高危斑块进展具有明显相关性,EAT体积≥121.38 ml是冠状动脉粥样硬化高危斑块进展的危险预测因素。EAT可能成为药物干预的靶点,降低EAT体积可能达到稳定斑块并抑制冠状动脉动脉粥样硬化进展的作用。3、奥美沙坦酯治疗可显著减轻动脉粥样硬化的程度,其与降低EAT体积有关；奥美沙坦酯可能通过下调EAT中炎性因子TNF-α和IL-6的表达水平,同时上调脂联素和ACE2的表达水平,而达到降低脂肪体积和调节EAT中活性因子分泌,并最终达到抗动脉粥样硬化的作用。 还原

关键词：心外膜脂肪组织; 双源CT; 支架再狭窄; 斑块进展; 奥美沙坦酯;

导师：陈韵岱;

分类号：R541.4