古老的结核病仍然是当今死亡率zui高的传染病——据世界卫生组织(who)统计,每年约900万人感染结核病,每年约140万人死于结核病。结核分枝杆菌主要攻击人类的肺部,也损害其他器官。对结核分枝杆菌来说,抑制其脂肪酸合成是对抗这种传染性细菌的重要目标之一。
脂肪酸合成酶(fas)被认为是zui复杂的细胞机制之一。酵母、真菌和结核感染性分支杆菌的fas酶的结构差异较大,但是它们在涉及脂肪酸生产的结构上是非常相似的,酵母fas的发现也适用于细菌fas,而人体细胞的在三维结构上与它们又有足够的差异,因此,开发分支杆菌fas特异性抑制剂就可以有效地停止病原体增殖。
max planck生物物理化学研究所的holger stark和ashwin chari团队花了6年时间刷新了对fas活性控制的认识,为开发抑制分支杆菌脂肪酸生物合成的活性化合物,或酶法修饰酵母fas开辟了新的可能性。为对抗结核病搭建了更好的起点。
在酵母中,fas呈桶形,有2个圆顶和6个反应室。要形成脂肪酸(主要是棕榈酸,palmitic acid)需要7个反应步骤和不同的分子集团。每个步骤由脂肪酸工厂不同部分的酶催化。在这个过程中,脂肪酸需要从一种酶转移给另一种酶,完成任务的分子穿梭机名叫酰基载体蛋白(acp)。
zui初,当博士生kashish singh向ashwin chari展示纯化的fas含有一个额外的亚单位时,合作博士生benjamin graf和singh的第1个想法是样本被污染了,实验白做了!
但是chari对他们的研究结果是这样解释的:如果这个结构不是杂质,而是一个以前未知的fas的组成部分呢?又经过了两年多努力,zui终他们证实,它确实属于fas,研究人员将它命名为γ亚单位。“由于现在使用的纯化方法更为苛刻,这可能导致了几十年来γ亚单位的未被发现。
下一个挑战是解决有和没有γ亚单位的fas三维结构,进而阐明该组件的功能。为此,graf和singh将x射线结构分析与低温电子显微镜结合起来。
漫长的实验终于取得了成效。他们现在在《cell》发文,报道γ亚单位在脂肪酸生产的初期阶段辅助将脂肪酸工厂重置到起始位置。γ亚单位定义了fas内的功能分区,它能改变fas的结构使acp的穿梭路径更短。
这个新认识还可用于对抗癌症。因为快速生长的癌细胞需要大量能量,许多肿瘤的脂肪酸生物合成工厂比正常身体细胞多,减少脂肪酸合成也可以抑制癌细胞增殖。
反过来,脂肪酸是化妆品、肥皂、活性药物、生物燃料和调味料的组成,可持续地生物合成脂肪酸有助于摆脱现阶段对yuan油化工和植物油的依赖。酵母细胞生产的功能性脂肪酸可能在未来取代化石燃料。
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