破骨细胞的背景来源与演变过程及临床展望！

                  破骨细胞的背景来源与演变过程及临床展望！

一、知识简介

破骨细胞（Osteoclast，OC）是骨吸收的主要功能细胞，在骨发育、生长、修复、重建中具有重要的作用。破骨细胞起源于血系单核－巨噬细胞系统，是一种特殊的终末分化细胞，它可由其单核前体细胞通过多种方式融合形成巨大的多核细胞。

二、演变

破骨细胞由多核巨细胞(multi nuclear giant cell，MNGC)组成，直径100μm，含有2~50个紧密堆积的核，主要分布在骨质表面、骨内血管通道周围。由多个单核细胞融合而成的，胞浆嗜碱性但随着细胞的老化，渐变为嗜酸性。

破骨细胞的分离培养始于20世纪80年代，到2018年7月，破骨细胞的培养方法主要有：骨髓机械分离法，骨髓细胞诱导法，脾干细胞诱导法，血液单核细胞诱导法，小鼠RAW264.7细胞系诱导法及骨巨细胞瘤分离法。

三、来源

破骨细胞是由骨髓中的髓系祖细胞分化而成的单核巨噬细胞相互融合，所形成的多核巨细胞。早期未成熟的增殖性单核吞噬细胞被称为破骨细胞前体，在化学因子的作用下进入血液循环，再在基底多细胞单位所释放的信号因子的作用下进入骨结构腔体，在各种化学因子、转录因子、细胞因子等信号因子的刺激下融合为多核细胞并最终活化为破骨细胞。

1、凋亡

破骨细胞的凋亡由2个不同的信号通路控制，一个由死亡受体(肿瘤坏死因子受体家族，含细胞内死亡结构域)开始，一个由Bcl-2家族蛋白调节。2个通路均可活化半胱天冬酶，该酶可通过裂解特异性底物诱导细胞凋亡。

在破骨细胞吸收骨基质的有机物和矿质的过程中，造成基质表面不规则，形成近似细胞形状的陷窝，称为Howship陷窝。在陷窝内对着骨质的一面，细胞伸出许多毛样突起，很象上皮细胞表面的纵纹缘和刷毛缘。电镜下，贴近骨质的一侧有许多不规则的微绒毛，即细胞突起，称为皱褶缘(ruffled border)。在皱褶缘区的周缘有一环形的胞质区，含多量微丝，但缺乏其它细胞器，称为亮区(clear zone)，此处的细胞膜平整并紧贴在骨质的表面。亮区犹如一道以胞质构成的围墙，将所包围的区域形成一个微环境。

2、过程

破骨细胞向局部释放乳酸及柠檬酸等，在酸性条件下，骨内无机矿物质自皱褶缘吞饮，于皱褶缘基质内形成一些吞饮泡或吞噬泡。于破骨细胞内，无机质被降解，以钙离子的形式排入血流中。无机质的丢失使骨基质内的胶原纤维裸露，破骨细胞分泌多种溶酶体酶，特别是组织蛋白酶K和胶原溶解组织蛋白酶。破骨细胞离开骨表面后，其皱褶缘消失，细胞内发生变化，进入静止期。

四、作用

破骨细胞以其骨质吸收功能为人所知晓。而且作为骨组织成分的一种，行使骨吸收(bone resorption)的功能。破骨细胞与成骨细胞(osteoblast，亦称bone-forming cells)在功能上相对应。二者协同，在骨骼的发育和形成过程中发挥重要作用。高表达的抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase)和组织蛋白酶K(cathepsin K)是破骨细胞主要标志。

但除此之外，破骨细胞还具有其他的生物学作用。到18年7月所发现的分别有造血调控作用、骨形成调控作用、骨内血管生成调控作用、骨钙素的激素作用。破骨细胞具有特殊的吸收功能，某些局部炎症病灶吸收中，巨噬细胞也参与骨吸收过程。

五、临床展望

破骨细胞功能异常会造成骨质吸收的异常，若其功能亢进，会引起骨退行性病变如骨质疏松症、癌症的骨转移、关节炎等；若其功能障碍或衰退，会造成骨硬化症、致密性成骨不全、Paget’s病、大块骨溶解病等。

骨相关疾病的药物主要从破骨细胞的分化、功能与凋亡三方面影响其对骨质的吸收过程。因RANK/RANKL/OPG轴对于骨质的形成和吸收过程具有关键的调节意义，现今许多研究都以对该轴的作用为重点。对RANKL的抑制可作为过多骨质吸收的理想治疗策略，如重组骨保护素、全人类抗RANKL阻断抗体、RANK-Fc在临床试验中均能有效阻断RANKL和骨质吸收。但因长期使用是否会对组织和免疫系统有副作用仍不详，故还在研究阶段。双膦酸盐与骨基质有高亲和力，能诱导破骨细胞的凋亡。

也有报告显示长期服用双膦酸盐会导致股骨骨折，静脉注射双膦酸盐或地诺塞麦(Denosumab，RANKL的单抗)会导致关节骨坏死。依诺沙星的双膦酸盐衍生物具有选择性抑制破骨细胞的功能。因其并不影响破骨细胞特异性蛋白的表达浓度，可以此抑制破骨细胞依赖的正畸牙移动过程。有学者提出可通过基因敲除组织蛋白酶K阻断骨吸收的过程。破骨细胞信号通路的研究为研制靶向阻断破骨细胞分化和功能的新药提供了新方向：RANKL参与了骨髓瘤、骨大细胞癌等疾病中破骨细胞的形成分化过程，通过阻断RANK/RANKL通路可阻止破骨细胞的分化过程，防止骨吸收、维持骨密度、降低骨折风险。骨吸收时破骨细胞会向胞外分泌蛋白酶K，基因敲除或阻断组织蛋白酶K将阻碍骨吸收进程，这也将是药物研究的新方向。有学者提出可通过研究破骨细胞的核受体，靶向调控这些精密代谢传感器，从分子水平来控制相关疾病的发生。转录因子FBI-1/OCZF/LRF可以调节破骨细胞的形成和凋亡，调控该转录轴有望治疗慢性关节炎、减少骨量流失。在骨组织稳态的研究中不应该忽视年龄的影响。年龄增长会促进促炎性因子的积累，增强成髓细胞作用和破骨作用，这将启发相关疾病的研究和药物的研发。破骨细胞在吸收骨基质的过程中，释放的部分生长因子可影响成骨细胞的分化和活性，故也可通过研究破骨细胞了解骨质形成的相关机制。免疫细胞在破骨细胞生成的过程中作用机制很复杂，破骨细胞生成也会影响淋巴结形成、B细胞成熟以及免疫反应等，并以此催生了骨免疫学，对其复杂机制以及相关疾病治疗的研究也正如火如荼的进行中。在癌症原发病灶发现破骨细胞的存在提示，破骨细胞的存活可不仅仅依附于骨组织，除了从破骨细胞入手对骨疾病的治疗进行研究外，还可能通过研究其与其他系统的相关疾病发生发展的关系为今后的治疗提供新思路与新途径。可吸收生物材料可将破骨细胞生成与生物吸收过程相统一，研究破骨细胞在其中的功能机制对组织工程也有相当大的前景。

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