图1.美迪西产业园(上海南汇分部)。
2020年前后,随着国外多款寡核苷酸药物成功获批上市,美迪西敏锐地意识到寡核苷酸药物的发展潜力并开始搭建自己的研发平台。在搭建过程中,美迪西在综合考虑了品牌的市场占有率及自身的使用习惯之后,选择从沃特世购置仪器、耗材及信息学软件,专门用于寡核苷酸药物的研究,目前已建立起成熟的寡核苷酸药物研发体系。
分析技术助力寡核苷酸药物研发
“提质增效”
美迪西化学部副主任田宝泉说:
寡核苷酸药物研发中,分析检测是不可或缺的一环。分离和质量控制在研发过程中占据着至关重要的地位。
图2.美迪西纯化分析实验室。
寡核苷酸药物制备时容易产生N+1、N-1这类较难分离的杂质,因此对高压制备的分离度有很高的要求。常规来说,生物活性筛选对纯度的要求一般在85%-90%以上,而目前我们的回收率可以达到95%以上,远超行业的平均水平,这得益于Waters AutoPurification系统给予我们的性能保障。
Waters AutoPurification系统搭配了沃特世2545泵,其背压可以达到6,000psi,出色的耐高压性能完美满足了寡核苷酸制备的要求。宋德奎主任说:”这意味着我们可以用甲醇体系实现更好的分离度。此外,由于2545泵的稳定性很好,保留时间稳定,我们可以利用白天工作时间制备样品并优化纯化方法,夜晚时再进行自动化样品纯化,大大提升了工作效率。”
之所以选用UPLC,是因为其可以在很短时间内就达到对难分离杂质的分离要求,在提高效率的同时保证了分离质量。
宋德奎
由于寡核苷酸药物结构特殊性,易与金属发生非特异性吸附。美迪西选择了Waters ACQUITY Premier UPLC系统,该系统采用MaxPeak高性能表面(HPS)技术,其接触样品的色谱表面惰性化处理非常适合用于改善寡核苷酸的分离和检测。
宋德奎主任说:“使用过程中,我们能明显地感受到它相较于传统UPLC系统的优越性 - 可以更好地减少残留、拖尾现象,帮助我们获得更好的峰形和可重现的结果,节省了很多的时间成本。”
寡核苷酸样品经过分离后,需要通过质谱做进一步鉴定和表征。宋德奎主任介绍说:“我们早前在建小分子药物分析平台的时候,就选择了沃特世的高分辨质谱BioAccord LC-MS高分辨质谱系统用于分子量表征。使用过程中发现,它出色的性能同样可以满足寡核苷酸药物分子量表征的需求。”
图3.宋德奎主任带领的化学分析团队使用高性能的Waters LC-MS系统进行寡核苷酸药物表征分析。
值得一提的是,BioAccord LC-MS系统支持自动执行校准设置和系统健康状态检查。
这套智能化系统不仅为我们免去了手动校正的时间和工作量,而且很好地保障了数据的一致性,为我们提供了更准确、可靠的结果。
该系统还搭载了waters_connect实验室信息学平台,可以为分析人员提供一整套简单易操作的工作流,包含分子量确认、去卷积等功能。分析人员只需按固定流程操作,就能获得想要的结果,并根据预设模板生成数据报告。
“最开始的时候,只有我们的分析人员在使用这套系统。而现在,我们的合成人员也能熟练地操作它了。它的简单易用让合成人员能够自行完成分析,更快地拿到结果,也使得分析人员能够从样品测试工作中解放出来,更专注解决复杂分析问题。”宋德奎主任说,“目前,这套设备基本每天24小时满负荷运转。”
在非临床早期研究中,由于缺乏寡核苷酸药物相关代谢研究,液质联用(LC-MS)是寡核苷酸药物生物定量分析的首选方法,可避免未知代谢物对检测的干扰。另外,对于一些特殊的取材,如肝穿刺活检组织样品,有的时候只能拿到几个mg。面对如此少量的样品,必须要通过高灵敏度的仪器才能得到更可靠的分析结果。
万咪咪
2022年初,美迪西专门采购了沃特世的ACQUITY Premier UPLC液相系统和Xevo TQ-XS三重四极杆质谱仪,用于寡核苷酸药物的生物样本定量分析。
万咪咪主任评价道:“我们团队在使用ACQUITY Premier UPLC系统后的明显感受是残留显著降低,而且它能提供更好的峰形、可重现的定量分析结果,以及灵敏度的显著提升,这些优势给我留下了深刻的印象。”
前沿分析技术加速寡核苷酸药物研发
作为CRO企业,我们以效率和质量赢得客户信任,助力客户快速推进研发管线,加速商业化进程。在先进、可靠的实验室技术的加持下,推动中国自主研发的药物早日实现商业化生产,这是我们美迪西一直以来的目标和使命。
田宝泉
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[来源:沃特世科技(上海)有限公司(Waters)]
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