体外诊断产品如何提升有效期？

过去3年由于疫情的发展，大量资金、技术和人才都涌向了诊断行业，也推动这个行业的全面升级。相比于侵入性的体内诊断（活检、胃肠镜等），体外诊断更安全，更便捷，而且很重要的是，更经济。体外诊断占诊断总量的90%以上，总费用占比却2%不到。

近些年的体外诊断，接连遇到分子诊断和POCT即时诊断两个重要风口，带来了整个行业的繁荣。但是现在很多医院采购要求产品保质期不能低于半年，这在很多通过冻融法保存的产品而言是比较困难的，更何况考虑到很多医疗设施实际上的保存条件也很难达到要求。

1 如何满足IVD产品保存条件？

冻干技术降低IVD试剂储运要求，提升货架期

冻干技术不是体外诊断行业的首创，制药行业已经用了几十年了。这项技术应用到体外诊断，在欧美已经有了非常成熟的技术积淀。简而言之，将样品冷冻后除去水分，样品中固体物质留在原地，保持原有的形状，但是水分含量降到很低（1-5%），这样的话活性物质不容易失活。

图1：药物冻干

原理上讲，冻干后的预混液不需要低温保存，用的时候只需要水或者缓冲液（buffer）溶解即可。但是很多产品为了保险起见，还是要求低温，只是说要求比冻融保存低很多。除此之外，相比传统冷冻预混液，还有以下优势：

· 不需要提前几小时融化，随用随溶

· 样品不会反复冻融，剩余材料可直接放回

· 运输要求低，不会一个环节出问题报废一整批

· 效期显著延长

2 冻干产品的分类与应用

针对不同的使用场景，冻干产品大致分为两个形式，冻干珠（Lyobead）和冻干饼（Lyocake）。

冻干饼：

通常指在反应管内进行原位冻干的冻干产品，冷冻及干燥步骤全部在冻干机腔体内完成，不涉及到样品在不同容器中的转移。因为显而易见的好处，方便，而且配方及工艺的开发会容易很多。

冻干珠：

需要在外界冷冻成珠后，再转移至冻干腔体内冻干。更多是应用在一些“样品不得不移动”的场景，比如POCT。

图2：冻干饼

图3：冻干珠

那么为什么POCT卡盒一定要用冻干珠呢？

因为肯定不能直接把卡盒直接放进冻干机冻干，先不论传热效率，冻干机的容量有限*会导致，生产效率过低。

图4：POCT卡盒图示

好的，介绍了这么多冻干的知识，那么如果想给自己的产品开发一套冻干的方法，要怎么做呢？

3 如何开发冻干方法？

一个完整的冻干方法，包括配方和工艺。

配方（Formulation）指的是冻干样品的成分，这个成分除了有效成分和溶剂之外，还需要加入一些成分用于保持样品结构，比如赋形剂、表面活性剂、缓冲剂、保护剂等等。

工艺（Cycle）指的是冻干的程序，就是在什么时候升温，什么时候降温，压强多少等等，是输入冻干机的程序。

配方和工艺缺一不可，且任何对配方和工艺的调整都有可能造成对冻干效果难以预见的影响。

传统上冻干开发是以经验法和试错法为主，就是“试试再说”“不行再调嘛”。这样做真的科学吗？

图5：试错法，就是不停的试，试到正确结果为准

当然不科学！

FDA早就要求所有使用冻干开发的企业, 必须采用QbD的方式来开发冻干工艺。当然，这是制药行业的规定，但是随着诊断行业监管日趋完善，诊断行业要求QbD还远吗？

4 Qbd的设计理念与优势

关于冻干开发的QbD不做赘述，详情请查阅“数图详解 如何遵循QbD进行工艺设计与优化”。

简而言之，QbD的设计理念，就是通过足够多的数据，在前期建立就建立一个模型，来指导冻干开发的方向，避免无效的试错。

图6：QbD方法（Quality by design）

QbD设计的优点：

1 数据驱动设计；

2 提前确定有效设计空间，避免无效尝试；

3 避免开发盲目性，提供对开发方向的指导；

4 提高复现性和方案稳定性；

5 更有利于通过评审。

5 如何实现从0到1的冻干开发？

那么，当我们对冻干开发的过程和成本，以及冻干开发的QbD思想有了认识，如何具体进行开发呢？

德祥科技作为有30年历史的设备供应商，依托丰富的冻干知识经验及庞大的客户关系网，构建了一个体外诊断冻干的一站式解决方案，为客户提供包括冻干设备、咨询、委托测试、配方开发、工艺开发、冻干理论培训在内的完整体系。

上海莱奥德创生物科技有限公司是德祥集团子公司，专注于提供先进的冻干设备应用和冻干制剂开发相关服务。为客户开发的冻干方法，莱奥德创将提供从前分析、配方开发及优化、工艺验证、工艺开发到*工艺放大的完整路径，为客户全程保驾护航。

图7：莱奥德创冻干方法开发流程

基于对于冻干研发的一些考量，莱奥德创创建了金字塔冻干培训平台：包含了从冻干理论基础，到配方和工艺开发，再到放大及生产，以及进阶的设备管理和线上线下专题培训课程。

课程结合了来自Biopharma的冻干理论培训课程体系、来自于莱奥德创产品经理及应用工程师的实践经验总结及国内外专家的专题培训内容。具体课程可来电咨询。