JCI| 中山大学北京大学联合揭示口腔肿瘤免疫逃逸机制和新的治疗靶点

肿瘤组织除了发生细胞本身的特征变化之外，肿瘤转移也是一个极其复杂的过程，涉及多方面因素。肿瘤微环境本质上讲，是一个极其复杂且精密的动态网络，在多年的探索中，研究者们逐渐意识到除了组成肿瘤微环境的多种细胞之外，也存在着不同的组织结构，对肿瘤及其微环境的调节起着重要的作用，共同影响着肿瘤发生、扩大与肿瘤转移。深入研究肿瘤微环境，探索微环境中相关因子的改变，可为肿瘤的早期诊断及治疗提供新思路。

在近些年对肿瘤微环境的研究方案中，组织原位多色标记技术已经开始被大家所熟知，其在揭示肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤免疫抑制剂关键靶点以及肿瘤周边的”亚组织结构“构成方面，正在起着越来越重要的作用。

且已当选封面文章。

近日，中山大学附属口腔医院王智教授团队和北京大学白凡教授团队，共同在 Journal of Clinical Investigation 杂志上发表题为：TDO2+ myofibroblasts mediate immune suppression in malignant transformation of squamous cell carcinoma 的研究论文，针对上皮肿瘤的免疫逃逸机制提出了新的关注方向，可能成为未来有力的治疗靶点。

为探究肿瘤微环境中基质细胞是否对T细胞具有免疫调节作用，研究者对基质细胞进行聚类分群，发现基质细胞中存在2群肌成纤维细胞亚群（高表达ACTA2和THY1），两个亚群均呈现正常组织中缺如，癌前病变和癌组织中逐渐增加的特征，其中一个亚群（MF-C1-TDO2，高表达TDO2和CXCL9）同时具有T细胞趋化和色氨酸代谢功能，而另一个亚群（MF-C2-ELN，高表达ELN）则具有基质重塑功能。

实验部分

使用TissueGnostics公司TissueFAXS Spectra全景多光谱组织扫描定量分析系统获取图像。获取到图像利用StrataQuest软件进行定量分析。应用TissueFAXS Cytometry技术，研究者通过免疫荧光证实TDO2仅表达于癌组织的a-SMA+肌成纤维细胞中，并且通过多色免疫组化（mIHC）染色证明：

1. TDO2+肌成纤维细胞(TDO2+α-SMA+)、TDO2-肌成纤维细胞(TDO2-α-SMA+)和癌细胞(Pan-CK+)及癌巢近端/远端的空间定位关系。

2. CD4+和CD8+T细胞在TDO2+和TDO2-肌成纤维细胞周围分布的关系。

3. TDO2+和TDO2-肌成纤维细胞(半径<50μm)周围Foxp3+CD4+T细胞的空间分布比例关系。

4. TDO2+肌成纤维细胞周围PD-1+TIM-3+CD8+T细胞的空间分布关系

5. TDO2+或TDO2-肌成纤维细胞在癌巢边界近端和远端的空间分布

6. 未治疗组与TDO2i组小鼠癌巢边界近端100um区域内，Foxp3+CD4+1043T细胞的空间分布及比例

7. 未处理组和TDO2i组之间，TIM-3+CD8+T细胞和GZMB+CD8+T细胞在癌巢边界近端100um区域内的空间分布及比例

图1. TDO2+肌成纤维细胞(TDO2+α-SMA+)、TDO2-肌成纤维细胞(TDO2-α-SMA+)和癌细胞(Pan-CK+)及癌巢近端/远端的空间定位关系

图2. CD4+和CD8+T细胞在TDO2+和TDO2-肌成纤维细胞周围分布的关系

图3. TDO2+肌成纤维细胞介导抑制T细胞

图4. TDO2抑制CD8+T细胞的增强效应抗肿瘤免疫

图5. mIHC全景组织图像（DAPI，Pan-CK，α-SMA，TDO2，CD4，CD8，Foxp3）