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冷冻电镜(cryo-EM)解析了一种帮助调节血压的蛋白质,即血管紧张素转换酶(ACE)的详细结构。这些结构提供了迄今为止对ACE的最全面的看法,将有助于改善心脏病的药物设计。
这项工作是由开普敦大学(UCT)的研究人员与英国同步辐射光源"DIAMOND"的电子生物成像中心(eBIC)合作完成的。研究人员在《EMBO Journal》上发表了他们的研究结果("冷冻电镜揭示了血管紧张素I转化酶的异构化和二聚化机制")。
ACE会产生激素血管紧张素II,使血管收缩并提高血压。高血压是心脏病和中风的主要风险因素。
与以前的方法相比,冷冻电镜使研究人员能够在更多的功能相关状态下观察到ACE。他们的工作为其生物功能和潜在的药物结合特性提供了关键性的见解。
ACE蛋白的一个副本(即单体形式)是由两个结构相似但功能不同的结构域连接而成的。二聚体化(即两个ACE单体的相互作用)发生在一个小的表面空腔附近,改变了对ACE功能至关重要的核心氨基酸的构象。
研究人员提出,这种二聚体化可能像一个 "关闭开关",触发蛋白质核心的变化,并可能抑制它。如果能设计出一种类似药物的分子在腔内结合并引起同样的效果,它就能提供一种新的手段来使该酶失活。
目前,许多ACE抑制剂在临床上可用于治疗高血压。但这些抑制剂非选择性地针对两个ACE结构域,并因此会在一些患者中引发副作用。
开普敦大学教授、该研究的主要研究者Edward Sturrock博士解释说:
“了解这些新发现的ACE结构和动态至关重要,这可能针对结构域选择性抑制剂的设计提供新的结合位点,进而规避副作用。”
ACE蛋白在Sturrock的实验室生产,在UCT的电子显微镜单元(EMU)进行成像前的准备,并在之后转运到eBIC,在Titan Krios上进行冷冻电镜成像。图像处理在南非的CSIR高性能计算中心(CHPC)和EMU进行。“即使有高分辨率的成像,ACE的独特形状、小分子量和高度动态等特征也带来了许多挑战。"该研究的共同作者之一Jeremy Woodward博士解释道。
该研究的第一作者Lizelle Lubbe博士解释说:
"最近开发的冷冻电镜图像处理方法对解析这些结构至关重要。"
我们必须通过广泛的分类来计算分离图像,这一过程相当于'数字纯化',因为生化方法无法分离ACE的单体和二聚体形式。然后,我们可以将三维细化的重点依次放在结构的不同部分,从而解析这两种ACE结构"。
该研究的发现独特地揭示了ACE的高度动态特征,以及其不同结构域之间发生二聚体化和交流的机制--这可能启发治疗心脏病的新药。
DIAMOND科学组组长克里斯-尼克林博士说:
“我们对非洲的杰出科学家团队利用eBIC先进的冷冻电镜取得的这项研究结果感到高兴。世界迫切需要针对致命的心脏病和其他慢性健康状况的可持续解决方案。我们非常高兴的是,这项研究的结构见解可以为改进抗高血压药物设计铺平道路。”
相关文献:
Cryo-EM Structures of a Key Hypertension Protein to Aid Drug Design
Cryo-EM揭示了血管紧张素I转化酶的异构化和二聚化的机制
高血压(高血压)是心血管疾病的一个主要风险因素,而心血管疾病是全世界死亡的主要原因。血管紧张素I转化酶(sACE)的体细胞异构体在血压调节中起着关键作用,因此ACE抑制剂被广泛用于治疗高血压和心血管疾病。
我们目前对sACE结构、动力学、功能和抑制作用的理解是有限的,因为截短的、最小的糖基化形式的sACE通常被用于X射线晶体学和分子动力学模拟。在这里,我们首次报告了全长的、糖基化的、可溶性的sACE(sACES1211)的冷冻电镜结构。这个高度灵活的apo酶的单体和二聚体形式都是由一个数据集重建的。单体sACES1211的N端和C端结构分别在3.7和4.1Å被解析,而负责二聚体形成的相互作用的N端结构则在3.8Å被解析。此外,观察到两个结构域都处于开放构象,这对设计sACE调节剂有意义。
参考资料:
"Cryo-EM reveals mechanisms of angiotensin I-converting enzyme allostery and dimerization"
[来源:水木未来]
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