中药在线监测：连续化生产的核心

2021年是我国“十四五”规划的开局之年，医药产业，是21世纪创新最为活跃、影响最为深远的新兴产业之一。新冠疫情的突袭，进一步加速了医药行业的升级与变革，使其备受瞩目。

面对新阶段、新形势、新机遇、新挑战，伴随医药行业新法规、新政策、新变革，中国的医药行业步入创新药驱动的新时代，产业化的实施落地更需在研发、工艺、设备、生产技术、质量控制等方面协同创新，才能在市场竞争中突出重围。

连续制造（Continuous Manufacturing, CM），作为一种先进的制造工艺，正在成为制药行业未来技术竞争和产业保护的新焦点。它是指物料连续不断投入并随着加工而转化，加工后的物料连续不断从系统中排出。与之相对的是间歇工艺（Batch Process），半连续工艺（Semi Continuous）。总的来说，与间歇工艺相比，连续生产的优势主要表现在：生产周期缩短，生产效率极大提高；生产设备自动化、封闭化程度高，人工干预少；设备体积小，占地面积少；物料损耗少，生产成本低；整个药品生产过程实施高强度过程分析和先进工艺控制，产品质量一致性较高。

对于连续制造，FDA和ICH一直以来都是推动者。其中以下2篇指南可以看出FDA和ICH对连续制造技术的鼓励支持以及相关的科学建议。

FDA于2019年2月发布了《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》行业指南草案，提供FDA目前对小分子固体口服制剂新药和仿制药连续制造的质量考虑因素的看法。描述了几个关键质量方面的考虑因素，包括工艺动态，批次定义，控制策略，药品质量体系，放大，稳定性，以及现有批生产到连续制造的桥接。

ICH 于2021年7月公布了Q13指南文件《Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products》，对连续制造的模式、Batch批次的定义、控制策略、控制状态、工艺动态、物料特性与控制、设备设计与系统整合、工艺监测与控制、物料可追溯性与分流、工艺模型、生产输出变更、持续工艺确证、监管考量等方面均有更新。

客观来看，中药产业迈向连续制造的难度远比国外制药（以生物制药、化学药为主）大得多，主要瓶颈涉及到工艺改进法规限制、装备创新能力不足、生产制造控制技术基础薄弱等方面。可喜的是近年来，国家陆续出台一系列政策，将中医药提升为国家战略，如在线检测、过程分析技术（PAT）、质量控制体系、质量大数据、工艺优化方法等技术方向，均已陆续出现在国家各类政策和国家级课题的指南之中。作为FDA连续制造的指南草案中极为重要的一部分，PAT的实施在产业的发展过程中主导地位凸显。

连续制造，从“批次”到“流程”。基于众多项目的实施，总结为以下三个关键点：1）设备的连续化；2）工艺技术连续化；3）法律的合规性。就目前而言，1）是制药装备的发展，3）需要国家层面上的政策的导向；我们现在基于的是2）的工作可行性以及有效数据的积累和挖掘。

针对工艺技术的连续化，如下图所示：

以颗粒剂生产为例，其突出的特点为：物料/产品在每一步单元操作后统一收集，转至下一单元操作（事实上目前已有部分设备能够实现某些单元操作的半连续制造，如部分制粒操作）；最终的制剂是在所有操作完成后，在离线的实验室中进行检验的；实际生产用时（每批）等于几天到几周不等。需要同样操作的颗粒剂连续制造；同样提取、浓缩、制粒和混合的操作，通过设备和控制系统设计，使得每一单元操作之间物料/产品不间断通过。颗粒剂的例子中，实时监测和控制将制粒操作后测得的粒度分布、最终混合操作后测得的多组分含量均匀度等构成实时联动的反馈控制系统。突出的特点为：1）物料/产品在每个单元操作之间持续流动；2）生产过程中的在线检测；（3）基于在线检测结果和评估的整个工艺的微调（在线控制）；（4）由原来的对工艺的在线控制变成全过程的质量在线控制；（5）实际生产用时大大缩短。

苏州泽达兴邦医药科技有限公司在PAT领域已经取得了显著的社会效益。2021年度，公司在多家中药企业落地了在线过程质量检测系统，例如上药杏灵科技药业股份有限公司在线质量检测项目、太极藿香正气口服液生产全过程在线检测以及二期补肾益寿胶囊全过程质量监测项目、众生复方血栓通在线质量检测系统项目、华润本溪三药气滞胃痛颗粒在线分析系统项目、江中参灵草口服液在线检测系统项目等等。此外，公司还顺利完成枣庄三九中成药制剂数字化车间新模式应用项目、天圣中药固体口服制剂数字化车间项目等验收，攻克了中药制剂一步制粒过程中在线检测的难题，将问题深度剖析，将经验转换成数据，将数据转换为知识，深深得到客户们的一致好评，尤其在柱层析以及一步制粒的工段的研究，基本实现全过程的质量控制，将生产工人经验转变成数据的可视化，为未来的工段连续化生产提供的技术支撑；

案例：层析分离工段

柱层析是目前广泛应用于中药生产过程中的一种重要分离手段，在其分离过程中，通过监测现场工艺状况来保证生产稳定、终产品质量均一和及时确保目标药物洗脱终点。传统上，操作人员凭借观察药物颜色、气味或者通过UV、HPLC等方法判断药物分离的起点和终点，但具有主观性强、不可控风险高、低效耗时等缺点。

为了实现银杏酮酯生产过程的智能监测，苏州泽达兴邦医药科技有限公司与上海上药杏灵科技股份有限公司合作了银杏酮酯PAT项目，在项目实施过程中不仅建立了药材、中间体（提取液、浓缩液、醇沉液、层析液、干燥物）及成品质量指标的在线及离线快速检测方法，更通过近红外光谱技术实现了银杏酮酯生产过程中柱层析洗脱起点和终点的实时判断，同时也基于多元统计过程控制技术（MSPC）的方法保证每次收集的样本一致性，最终于SCADA系统工艺参数构建映射分析，当出现异常的时候能够进行实时的调节反馈。项目的实施大大降低了企业生产成本，保证了产品质量的均一稳定，更好地满足了中药生产过程高效精准的需求。

目前我们也与辽宁本溪三药合作开展了气滞胃痛颗粒全过程质量控制（PAT）技术以及关键技术的创新研究。针对一步制粒过程自学习生产研究，通过使用多元统计过程控制技术（MSPC）建立了气滞胃痛颗粒一步制粒生产过程轨迹，根据PAT的监测数据结合SCADA系统数据，对生产过程的参数进行实时调控反馈，实现了对一步制粒过程的全程监控。

作者简介

       王钧，2013年参加工作，现任苏州泽达兴邦医药科技有限公司过程分析控制部技术总负责人，苏州市姑苏紧缺人才，苏州高新区重点产业人才引进，同时担任中国仪器仪表学会近红外分会协会理事。近年来主要从事过程分析技术及其应用研究，先后参与国家工信部智能制造新模式项目5项、工业转型升级（中国制造2025）1项。先后完成多个中药上市企业的制药过程质量控制技术研究与工业应用项目，包括山东绿叶制药有限公司“罗替戈汀”生产过程质量控制技术研究、扬子江药业集团江苏龙凤堂中药有限公司国家工信部智能制造新模式应用项目子课题：“蓝芩口服液”生产过程质量控制技术及产业化应用研究、江苏康缘药业股份有限公司工信部智能制造试点示范项目“中药生产智能工厂”项目-热毒宁注射液生产全过程质量控制体系构建、重庆天圣制药集团股份有限公司国家工信部智能制造新模式应用项目子课题“银参通络等中药单品种生产过程分析技术研究及系统构建”及国家重大新药创制课题“中药新药地贞颗粒先进制造与信息化技术融合示范研究”。发表相关论文23篇，其中SCI 5篇，申请发明专利3项，团体标准1项（在线近红外）。

单位简介

泽达兴邦成立于2011年，是依托浙江大学苏州工业技术研究院和浙江大学药学院的科研创新体系孵化出来的医药领域高水平科技创新企业，是国内医药制造大健康方向既有竞争力的信息化解决方案供应商和系统集成商。公司联合浙江大学主导制定了国际首个中药生产工艺语义关联的ISO国际标准并于2020年1月出版，先后荣获中国科协“智能制造十大科技进展”、中华中医药学会“科学技术奖一等奖”、荣登中国科协2020年度“科创中国”先导技术榜单等荣誉，入选工信部2019年智能制造系统解决方案供应商。公司专注于新一代信息技术与医药健康领域的创新融合，致力于中药、疫苗等制药全产业链智能制造解决方案，推动具有行业示范效应的核心技术应用，开发了一系列具有核心竞争优势的信息化技术及软件产品。已在国内近百家中药制药企业进行产业化应用，为国内中药领军企业开展中药全产业链智能制造整体解决方案设计与实施服务，核心在于PAT系统的构建。