结核病(TB)是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的一类重大传染性疾病。据世卫组织发布的最新报告,在2020年,全球有近990万结核病患者,并有约151万人因结核感染导致死亡。中国科学院微生物研究所刘翠华课题组长期致力于研究Mtb等重要病原菌与宿主相互作用的分子机制,近年来发表系列研究工作,在病原菌与宿主相互作用机制方面取得重要成果,为抗结核治疗及药物研发提供了多种新思路和潜在新靶点。
以往认为,健康个体受到Mtb感染时,往往会发展成为潜伏感染者或活动性TB患者。有趣的是,近年来临床上发现有一部分与TB患者持续密切接触的个体,既不发展为活动性TB患者并显示出相关症状,也未表现出潜伏感染者的免疫学诊断特征。这类长期密切接触病原菌的健康个体被称作TB抵抗者。
目前对于这类TB抵抗者的抗感染免疫机制所知甚少,深入揭示相关机制有望为TB的预防和治疗提供新线索和新策略。近日,刘翠华课题组与首都医科大学附属北京胸科医院教授逄宇团队合作,揭示了TB抵抗者人群在应对Mtb感染时的固有免疫应答特征。该合作研究发现:与对照组、潜伏感染者及活动性TB患者相比,TB抵抗者的外周血单核巨噬细胞在受到Mtb侵染时,可产生更高水平的TNF-α、IL-1β及IL-6等细胞因子,并且其清除胞内病原菌的能力更强。
随后的一系列筛选及功能验证实验结果表明:在Mtb感染过程中,组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)仅在TB抵抗者来源的巨噬细胞中维持稳定的表达水平及酶活性,而在其他实验组人群中出现显著下降。同时,进一步抑制或沉默HDAC6可阻抑TB抵抗者来源巨噬细胞中细胞因子的分泌以及其中含Mtb的囊泡的酸化能力。这些结果提示,TB抵抗者来源的巨噬细胞高效清除Mtb感染的能力依赖于HDAC6,后者可能是一个促进细胞因子产生以及自噬流畅通进而加速Mtb清除的关键宿主因子。综上,该研究揭示了TB抵抗者人群依赖HDAC6清除Mtb感染的固有免疫新机制,为临床上TB患者密切接触者的TB感染和发病风险预测提供了重要新标识,并为靶向宿主的TB治疗提供了新思路。
目前,相关结果已在线发表于The FASEB Journal。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金及北京市医院管理中心“扬帆”项目的支持。
[来源:微生物研究所]
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