愿历尽千帆,归来仍少年
实验室自动化,是一种可以极大程度提高现代实验室工作效率、减少流程、提升准确性的有效解决方案,近年来已经成为科研机构、产业领域、检验检测行业深受关注的热点技术。以2020年初爆发的新冠肺炎疫情为例,面对突然激增的检测样本数量,以及对样品检测效率和准确性的高要求,催生了大量的自动化仪器设备和集成化的手段,例如全自动移液工作站、全自动核酸检测仪器等。
本文旨在基于调研的基础上,对当前国内实验室自动化的普及广度及深度做一些初步的论述,探讨一下实验室自动化未来的发展方向及其重点。限于作者水平,文中观点可能有偏颇之处,欢迎读者批评指正。
从单点到集成
对于实验室自动化,到目前为止并没有一个普遍的定义,通常是指利用各种自动检测仪器、设备和计算机等手段实现测量、实验(包括样品制备、前处理等)和数据处理的自动化,借以减轻实验人员的手工操作,提高科研工作效率。一般来说,根据自动化的程度和规模,现代实验室自动化大致可分为以下四个层级:
一、单模块形式自动化,也就是针对实验室某一操作或步骤进行自动化和智能化,例如自动化样本运输,自动化样本存储,自动化配液,自动化称量、自动化离心、自动化消解以及自动化测试等操作。
二、工作站形式自动化,主要针对某些常用的流程,集成多个模块,以实现一序列连续的自动化,例如化学前处理流程自动化、病毒前处理流程自动化、微生物前处理流程自动化、核酸检测流程自动化等。
三、流水线形式自动化,即针对大量的样品,集成多种样品前处理及测试分析仪器,实现全流程自动化,包括自动化样本运输、自动化开盖压盖、自动化离心、自动化混合、自动化过滤以及自动化上机检测等。
四、机器人形式智能化,也就是实验室自动化的最高级别,即实验室智能化操作和管理,通过近距离或远程对智能机器人发出指令,进行所有的实验室操作,包括样品前处理、分析检测和实验数据的处理,并可以循环往复地进行。
就中国目前的实验室自动化发展水平而言,有一种说法认为中国的实验室自动化发展水平相比欧美发达国家有大约20余年的时间差。据2020年7月8日Nature期刊封面报道,英国利物浦大学的研究人员建造了世界上第一台自主移动机器人科学家,可进行7×24小时连续工作并自行进行实验,从而首次实现了从实验设备自动化向操作人员‘自动化’的突跃。
可移动的机器人科学家(图片来源:Nature)
实验室自动化的另一个发展方向在于集成化。在这方面,Automated Science系列公众号曾报道,美国在生化领域已经有集成化云端实验室投入市场,科技工作者客户只负责设计具体的实验框架和各项参数,以及邮寄一些特别的原始材料,就可以由机器远程在云端实验室负责解决下游的所有实验过程,并反馈实验数据,帮助客户分析数据。
可以说,欧美发达国家的实验室自动化已开始向智能形式机器人迈进,而在中国,大多数实验室自动化的程度还主要停留在单模块形式上。个别领域的实验室实现了工作站形式以及部分实现流水线形式自动化。
国内排头兵——医学检验
在国内,目前实验室自动化应用程度最高的是医院检验科,现阶段可以达到采血后放到机器,通过生化免疫流水线完成全部的前处理、检测、结果报告和后续样品存储等全检验过程自动化,极大程度地简化了工作流程,加强了质量管理,降低了人为误差和生物污染率等。
流水线全称为全自动实验室轨道连接系统(Total laboratory automation,TLA),简称TLA,根据检测项目可分为生化免疫流水线、血球流水线、尿液流水线等。目前国内90%的用户群体为中大型医院检验科,当前国内保有量约为1500套。TLA是全方位的自动化实验室系统,由输入/输出、离心、脱盖、分杯、分析、加盖、存储及数据管理8大基本功能模块组成,具体环节主要包括:自动扫码、样本分拣、离心、脱盖、分析、加盖、存储、传输结果、确认和样本复检等,是检验实验室高度自动化的极致体现。目前中国TLA流水线基本为进口品牌所垄断,其中贝克曼和罗氏表现最为突出,国产品牌具备流水线平台研制能力的厂家主要有迈瑞、安图和迈克等,但终端用户对于国产品牌接受度尚不太理想。
血液分析流水线(图片来源:网络)
同时,其他与医学检验相关的大型实验室,如疾控、血站、大型药企、以及大型第三方医学检测实验室等的自动化程度也非常高,基本能够达到工作站形式自动化。例如,某血站机构近年引进的MDC-QIA全自动标本处理系统,借助轨道将各自动化功能模块衔接,可实现从血液试管标本接收、信息录入和数量核对、离心、冷藏、挑选、开盖、转移载架等的全自动化检测前过程。
此外,国内多家医院和第三方检测平台(如华银)等也在近几年陆续引进BDKiestra InoqulA全自动标本处理系统,通过该系统能实现自动识别标本类型、自动选择培养皿种类、自动贴标签、自动取样,并通过磁珠在磁场的作用下进行划线接种,甚至还包含了自动孵育系统和数字成像系统,实现了微生物检验全程自动监测。
其他领域——上升空间大
虽然说当前国内体外诊断领域的自动化程度已经走在了前列,但其他领域的实验室自动化水平仍然相对较低。对于大多数普通实验室来说,尽管有众多的分析检测仪器可以实现自动化的检测,但是前端的样品处理方面,自动化程度相对而言依然非常低,需要消耗大量的人工,以及不可避免许多重复性繁琐性的工作。譬如,在液体处理方面,虽然市场上也推出了一些标准化的自动移液系统,但是这类设备一般只集中在移液配液方面,综合性处理不够,针对生物领域的96孔板操作较多,而对于像384孔板、1536孔板等更精细样品的操作则相对较少。此外,实验室中粉末及固体颗粒的称量也基本是通过人工操作完成,在样本量比较大的情况下,就很繁琐,急需要自动化的称量,如果与后续样品溶解转移相结合的话,就还需要称量校准和样品处理的集成。另外,在合成领域自动化程度也相对较低,合成涉及的样品条件比较复杂,需要更加复杂的集成能力。
据了解,目前国内对于实验室自动化集成技术的需求主要集中在生物医药、化工合成、食品安全和环境监测等领域,具体应用包括液体处理、样品处理(包括存储、拿取)、化合物筛选、样品检测和自动包装等方面。例如,生物医药领域中用于HPLC、LCMS、GC、GCMS和NMR的自动化样品制备,用于预筛选和多晶型物筛选研究的自动化液体和粉末处理平台,用于制药行业全面质量管理的GMP认证过程的自动化以及用于检测合成代谢剂、麻醉剂、抗雌激素物质、大麻素和兴奋剂的样品制备用自动化液体处理平台等;食品安全领域食品污染物分析中自动化高通量的固相萃取,农药残留分析中QuEChERS样品制备过程的完全自动化,3-MCPD样品制备自动化/食品及油中污染物分析的样品制备等;化工合成领域中用于ICP分析的润滑油样品制备自动化平台,自动化固相或液相合成的化合物合成平台,自动化肽合成以及惰性条件下自动化的催化剂合成,催化剂样品制备的造粒、研磨和筛分工具等。
未来之路——任重而道远
与工业自动化不同,实验室自动化更灵活,具有多品种、小批量、多批次,一个机器人干多种事情或多个机器人协同做多件事,变化的动作流程,个性化需求与共性化技术相结合等特点,需要有强大的控制和调度软件/大脑,融入“专家规则”,即知识体系,其中专家规则是重中之重,需要长期积累。
那么,一个理想的实验室自动化系统应当具备哪些特性呢?根据相关调研反馈,未来的实验室自动化系统主要需要在以下几个方面实现突破:a、开放性,并不局限于本厂家仪器的连接,而是可以与其他任何厂家的分析仪器进行连接;b、完整性,具有完整的“分析前-分析中-分析后”硬件及软件支持,信息系统完整;c、灵活性,整个系统可以根据场地要求,进行多种摆放方式;d、独立性,各个单元既相互协作又相对独立,各单元均可独立运作;e、完备性,具有冷藏储存后处理自动化的系统。实验室自动化系统是一个多专业、多技术综合的密集型系统工程,强调的是多科学均衡,成熟、稳定的技术集成,需要多专业、多学科的技术人员紧密配合,更需要有长期稳定的团队建设和资金投入,以不断地进行探索、改进与发展。因此,国内能够做好这类系统产品的厂商还不太多。
除此之外,实验室自动化虽然在解放人力、提高工作效率和检测溯源性等方面的优势非常明显,但其在众多国内实验室的应用推广上仍受到不少的限制,主要的限制因素包括:A、经费有限,难以购买自动化平台或无法维持后续使用成本;B、样本数量不够,没有必要使用自动化;C、对实验室自动化的认识存在误区,很多科研人员对自动化的认识还简单地停留在“比人工快”的认知水平上,实际上自动化的意义更多地在于实验结果的高度可重复性,降低人为操作的出错几率,实现无人值守,将实验人员从机械性重复性的低技术含量劳动中解放出来,将有限的时间投入到更高价值的劳动中去。实验室自动化的建设是一项综合性的系统工程,涉及面广,部门众多。
所以,各实验室应根据自身的实际情况和业务发展,结合投入经费、存储标本量、分析项目种类、科室工作流程、场地等具体情况进行总体规划,再分阶段逐步落实建设,还要注意系统的兼容与扩展,最终实现大规模的实验室自动化。
结束语
随着科学技术的不断创新和变革,药物研究和医学检验检测的不断进步,市场对于自动化、智能型实验室解决方案的需求日渐增长,实验室自动化的发展趋势也是稳步向前。与此同时,一些企业已放眼在未来的智能实验室上,将实验室自动化、新兴通讯科技(如5G技术)和大数据技术等相结合,从而实现对实验过程和结果的自动优化。根据相关机构估测,国内智能化实验室市场规模可能高达万亿级,譬如,上海规划三年内建设100+智能工厂,而智能实验室则是智能工厂的重要组成部分。此外,未来几年内我国生物安全P2、P3实验室建设热潮或将实现上万个规模实验室的投入建设,对于实验室自动化、智能化厂家而言,其中的商机也必将是巨大的。
参考文献
[1]范文成, 刘洋, 江玲, 等. 全自动标本处理系统在血站检测全过程的应用效果分析.中国输血杂志, 2020,33(2): 158-160.
[2]邓穗燕, 郭旭光, 李莹, 等.BDKiestra InoqulA全自动标本处理系统在临床微生物检验中的应用研究.重庆医学. http://kns.cnki,net/kcms/detail/50.1097.R.20201218.1153.002.html
致谢:
本文在撰写过程中,也参考了部分相关实验室自动化厂家(例如:上海汇像信息技术有限公司、上海曼森生物科技有限公司、上海鑫蓝海自动化科技有限公司等)的公开技术资料,在此表示感谢!
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