Nature 子刊：重大进展！山东大学赵伟团队揭示炎性小体NLRP3蛋白活化的新机制

NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）可检测微生物感染或内源性危险信号并激活 NLRP3 炎性小体，后者在宿主防御中具有重要功能，并有助于炎症性疾病的发病，因此需要严格控制。NLRP3 的去泛素化被认为是 NLRP3 炎性小体激活的关键步骤。但是，去泛素化控制 NLRP3 炎症小体激活的机制尚不清楚。

2020 年 11 月 27 日，山东大学赵伟团队在 Nature Communications 在线发表题为 UAF1 deubiquitinase complexes facilitate NLRP3 inflammasome activation by promoting NLRP3 expression 的研究论文，该研究显示 UAF1 / USP1 去泛素酶复合物选择性去除 NLRP3 的 K48 连接的多泛素化并抑制其泛素介导的降解，增强细胞 NLRP3 的水平，这对于随后的 NLRP3 炎症小体组装和激活是必不可少的。

此外，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 复合物通过抑制泛素化介导的 p65 降解来促进 NF-κB 活化，增强 NLRP3 和促炎细胞因子（包括促 IL-1β，TNF 和 IL-6）的转录。

因此，在体外和体内，Uaf1 缺乏都会减弱 NLRP3 炎性小体激活和 IL-1β 分泌。该研究表明，UAF1 去泛素酶复合物通过靶向 NLRP3 和 p65 并导致 NLRP3 炎性体激活来增强 NLRP3 和 pro-IL-1β 的表达。

NLRP3 炎性小体是一种多分子复合物，包含 NOD 样受体 NLRP3，ASC 和效应蛋白 caspase-1。NLRP3 炎性体识别来自入侵的微生物的病原体相关分子模式（PAMP）和从受损或垂死的细胞中释放的内源性危险信号（损伤相关分子模式 DAMP）。NLRP3 在接收到来自通 TLR 的启动信号和来自各个 NLRP3 炎性小体激活剂（例如细胞外 ATP，尼日利亚霉素，β- 淀粉样蛋白等 ）的激活信号后，与 ASC 和 procaspase-1 组装了炎性小体复合物。

NLRP3 炎性小体复合物随后充当半胱氨酸蛋白酶 caspase-1 的自我切割和活化的成分，促进 IL-1β 和 IL-18 的成熟和分泌，并诱导焦磷酸化。异常的 NLRP3 炎症小体激活与多种疾病有关，例如传染病，痛风，2 型糖尿病，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病和癌症。因此，应严格调节 NLRP3 炎性小体的活性，以避免此类疾病。

泛素化是控制 NLRP3 炎性小体活化的关键翻译后修饰（PTM）。在静止的巨噬细胞中，NLRP3 被混合的 K48 和 K63 泛素链多聚泛素化，这对于维持 NLRP3 失活至关重要。NLRP3 在引发和激活后会去泛素化，这是 NLRP3 炎性体形成和激活的关键步骤。ABRO1 募集 BRCC3 来去除 NLRP3 的 K63 泛素化，从而促进 NLRP3 炎性小体的组装和激活。K48 连接的泛素化介导 NLRP3 的蛋白质降解，因此限制了 NLRP3 炎性体的激活。

尽管已报道了几种 E3 泛素连接酶，例如 TRIM31，March7，ARIH2 和 FBXL29 通过介导 NLRP3 蛋白降解来减弱 NLRP3 炎性小体活化，但 K48 连接的去泛素化对 NLRP3 炎性小体活性的功能仍不清楚。是否存在任何去泛素化酶以特异性去除 NLRP3 的 K48 连接的泛素化，稳定其表达并因此获得 NLRP3 炎性体激活的许可，仍有待研究。

泛素特异性肽酶 1（USP1）相关因子 1（UAF1，也称为 WDR48 或 p80）是三种去泛素化酶的结合伴侣，并构成了三种去泛素化酶复合物，包括 UAF1 / USP1，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46。UAF1 与 USP1，USP12 和 USP46 组成性结合，这种结合极大地增强了它们的去泛素酶活性。UAF1 / USP1 复合物可泛素化多种底物，并已参与 DNA 修复过程的调控，肿瘤发病机制和抗病毒先天免疫。 

USP1 可以去泛素化并稳定 DNA 结合蛋白（IDs）的抑制剂，并随后促进骨肉瘤中间充质干细胞的维持。USP12 和 USP46 还通过去泛素化和稳定不同的靶标而参与肿瘤的发病过程，这些靶标包括 PH 结构域富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶 1（PHLPP1），TP53 和雄激素受体（AR）。但是，UAF1 去泛素酶复合物在炎症中的潜在作用尚不清楚。

在这里，该研究显示 UAF1 通过招募去泛素化酶 USP1，USP12 和 USP46 来促进 NLRP3 炎性体激活。UAF1 / USP1 复合物与 NLRP3 相互作用，去除其 K48 连接的多聚泛素化，并稳定 NLRP3 蛋白。UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 复合物与 p65 相互作用并抑制其泛素化和降解，促进 NF-κB 活化，从而导致 NLRP3 和 pro-IL-1β 表达增强。因此，UAF1 去泛素酶复合物通过靶向 NLRP3 和 p65 促进 NLRP3 炎性体的激活。

总之，该研究揭示了调节 NLRP3 炎性小体激活的机制，并提出了一种有前途的调节 NLRP3 依赖性免疫病理学的方法。