赛默飞：蓄能助力新版药典检测变化

2020年7月2日，新版《中国药典》正式颁布。第一版《中国药典》于1953年颁布，至今国家已经颁布11版药典。新版药典不仅在收录的药物和方法上有变化，其中检测仪器和相关的指导原则也有相应的更新。《中国药典》是国家药品标准的重要组成部分，是国家药品标准体系的核心。新版药典的颁布实施必将对保障药品质量、维护公众健康、促进医药产业高质量发展发挥重要作用。

为了帮助制药领域用户学习、了解新版药典的相关内容，仪器信息网特别策划了“2020年版《中国药典》变化盘点”系列报道。仪器信息网特邀赛默飞李卉芳博士为广大用户盘点2020版药典中最新变化及检测技术。

赛默飞色谱质谱

制药行业及液相色谱市场经理 李卉芳 博士

仪器信息网：对于本次药典更新，赛默飞有哪些解决方案？

李卉芳：作为药品生产企业，研发、注册、生产与质量管理都要遵照《药典》的标准。《中国药典》在保障公众用药安全的同时，也在推动我国药品质量提高、加快企业技术进步和产品升级换代、促进我国医药产业结构调整，并将进一步扩大和提升我国药典在国际上的积极影响。因此，新版药典具有“高标准、严要求”，同时具备“先进性、创新性”。

一方面，从管理维度上讲，新版《中国药典》的标准体系建设强调与国际相接轨；二是品种维度，实现中药、化学药品、药用辅料、生物制品标准从不同程度上与国际先进水平基本保持一致，在部分优势领域引领国际标准。

归纳起来，新版药典有七个特点：药品标准体系进一步完善，药品质量控制水平不断提高，新技术新方法应用进一步扩大，全过程质量控制体系逐步构建，标准形成机制不断完善，与关联审评审批制度改革相适应、相补充，标准与国际逐步接轨、更加协调。

赛默飞一直持续关注新药典的相关变化，开展了“蓄能2020药典”系列的线上活动，分析和解读药典的变化。针对2020药典新变化，赛默飞可以提供“全面、高效、合规”的整体解决方案。

“全面”代表产品线比较长，可以提供一站式解决方案，覆盖从无机杂质、有机杂质、残留溶剂到基因毒性杂质、药物包材等全产线的检测。

“高效”代表着解决方案高效赋能，差异化方案提升生产力：如电雾式CAD检测器测定无紫外吸收化合物杂质，离子色谱IC电解再生膜抑制器技术和LC-MS联用法测定极性化合物杂质，离子色谱IC-ICPMS联用测定无机杂质形态分析，高分辨质谱Orbitrap平台和三重四极杆质谱平台测定基因毒性杂质，及质谱前端双三元液相色谱在线除盐等一系列特色方案，展现了赛默飞创新技术与独特应用，旨在助力客户效能提升。

“合规”数据系统，确保流程遵循、数据完整性：赛默飞的变色龙色谱数 据系统系统，助力合规，严格驻守药企生命线。在新的监管要求下，药品企业对工作流程的质量控制要求变得日益严格，以确保满足数据完整性法规和原始数据归档的需求。变色龙色谱数据系统，在实现安全访问控制、流程、数据可追溯、实验数据安全性的前提下，不仅可控多个厂商的色谱仪器，也全面支持赛默飞GC-MS和LC-MS等多产线产品，其中MS部分包括单四极杆、三重四极杆和高分辨质谱，处于行业领先水平。特色的解决方案，一套软件平台，同时控制色谱和质谱，可以在不牺牲效率的情况下，满足实验室合规要求，为制药客户保驾护航。

仪器信息网：对于《中国药典》一部中的中药饮片和中成药，有何解决方案？

李卉芳：对于一部中药部分，2020版《中国药典》编制大纲强调以中医临床为导向构建中药质量控制技术体系。其标准越来越严格，凸显了新版药典对中药材质量提升的重大决心。

新药典加强和强调了几个方面变化，安全性方面：有效控制外源性污染物对中药安全性造成的影响，全面制定中药材、饮片重金属及有害元素、农药残留的限量标准；全面制定易霉变中药材、饮片真菌毒素限量标准。有效控制内源性有毒成分对中药安全性产生的影响，重点解决符合中药特点的肝肾毒性预测及评价方法。

近期，新版药典中药的农残检测成为了热点话题。2020版《中国药典》四部通则《0212药材和饮片检定通则》33种禁用农药正式被列入。通则《2341 农药残留量测定法》中新增的第五法“药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”要求采用GC-MS/MS和LC-MS/MS对药材及饮片中禁用农药测定。《9305 真菌毒素检测》品种扩大至60余种。通则2351也按相应添加了多种真菌毒素测定法。

针对中药热点应用，赛默飞推出了中药禁用农残全面解决方案，其中LC-MS/MS方法检测的化合物有30个，GC-MS/MS方法检测的化合物有33个：

1.GC-MS/MS方案：使用TSQ9000串联三重四极杆质谱仪，每个分析步骤都有对应方案，可以提供满足药典规则的全检测流程；官网可下载方法包，包含所有前处理方案、所用耗材、方法学数据、仪器方法、数据处理方法、报告模板等，可一键式导入本地软件，可操作性强；涵盖前处理应用方案，提供所有法规规定的前处理方案，覆盖高风险品种复杂基质样品。

2.LC-MS/MS方案：前端液相推荐新款液相色谱Vanquish Core，可靠耐用，搭载三重四极杆质谱TSQ Fortis，确保中药农残分析中耐用性和稳定性，使系统长时间正常运行，完全满足LC-MS/MS方法检测30种农残的灵敏度、线性、回收率要求。

3.合规的色谱数据系统：赛默飞的Chromeleon色谱数据系统，只需使用Chromeleon 7这一种数据处理系统就可完全控制LC-MS/MS和GC-MS/MS，大大简化了工作流程。特色的解决方案，一套软件平台，同时控制色谱和质谱，可以在不牺牲效率的情况下，满足实验室合规要求。

4.前处理方案完善：第五法中QuEChERS前处理法，因简便、快速，适用于大部分中药基质的处理，赛默飞提供针对性的前处理方案，采用QuEChERS法对人参、党参等多种中药基质进行处理，也可应对不同药用部位，如根、茎、花、果实等的处理。

针对中药农残分析，赛默飞可提供相应专家级的售后技术支持，如提供第四法、第五法、快速分析第四法第五法农药多残留分析方法包；提供农残测定思维导图；操作及维护演示视频及作业指导书。帮助客户更快建立分析平台，熟悉所需每一操作步骤。

此外，赛默飞还可以提供中药成分分析、中药配方颗粒、真菌毒素、中药代谢组学等行业解决方案，涵盖了从提升中药安全性、有效性分析到中药临床组学分析等应用领域，为保证中药质量，阐明作用机理，和明确临床价值贡献自己的一份力量。

仪器信息网：对于药典二部的化药部分，新版药典规定了基因毒性杂质的相关指导原则，如何解读？这部分内容？

李卉芳：遗传毒性杂质又叫基因毒性杂质，通则《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》中做出了详细的说明。

目前基因毒性杂质检测分析面临的挑战主要集中在：1，样品基质复杂，需要合适的前处理方法进行分离，纯化，富集；2，杂质结构多样性和差异大，需要多种分析手段和方法；3，有些杂质具有“亚稳定性”的化学结构，在样品准备，制备和分析过程中容易发生转化；4，含量很低，选择性要求高，需要高灵敏度的仪器（GC-MS/MS、LC-MS/MS、IC-MS，ICP-MS等）。

针对基因毒性杂质研究，以雷尼替丁中NDMA的检测方法为例，赛默飞分别基于高分辨质谱Orbitrap平台和三重四极杆质谱平台均可提供出色的方案。以Orbitrap高分辨质谱平台检测NDMA是FDA的推荐第一法，可拓展至同时检测六种N-亚硝基化合物，获得高分辨率和高质量的检测结果。三重四极杆质谱TSQ Fortis针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立稳定灵敏的分析方法。可稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。

由于杂质限度要求低，原辅料可能干扰检测，通常需要质谱进行检测。而原分析方法流动相如果含不挥发性盐，不能直接转为质谱检测方法。因此与质谱联用需要首先去除样品中的盐分。赛默飞特色的双三元液相色谱系统不仅能够支持在线除盐，而且可以支持高通量的在线除盐，和Orbitrap高分辨质谱联机，配置两根脱盐小柱，交替为质谱提供除盐后样品，大大提高工作效率，降低了质谱的开机成本。

对于极性化合物杂质检测，赛默飞提供特色的离子对试剂与MS兼容的解决方案，离子色谱IC电解再生膜抑制器技术和LC-MS联用法。赛默飞离子色谱的电解再生膜抑制器技术可以为杂质鉴定过程中液相色谱流动相与质谱不兼容的问题提供一个全新的解决方案。该技术相比2D-LC MS：可以更好的应对离子对试剂质谱不兼容及杂质在第二维同样不保留的分析挑战；一针进样可以分析所有杂质，工作效率大大提高；方法开发更简便，仪器方法设置更简单，实验人员更易掌握。离子色谱法自2010年进入中国药典附录以来，在离子型药物和杂质的检测中发挥了越来越大的作用。仿制药一致性评价，离子色谱法成为制剂中阴、阳离子组成及含量测定最便捷的方法；药物基因毒性杂质分析，离子色谱法在不易被LC和GC测定的难挥发离子型物质分析中展现了突出的优势。

仪器信息网：对于四部中新增加的35种检查法和更新的51种方法，有哪些对应解决方案？

李卉芳：2020版《中国药典》四部收载通用技术要求361个，其中制剂通则38个(修订35个)、检测方法及其他通则281个(新增35个、修订51个)、指导原则42个(新增12个、修订12个)；药用辅料收载335种，其中新增65种、修订212种。

检测方法方面有几个显著变化：

1.在2020药典四部通则当中，首次增加电雾式检测器CAD的内容。

赛默飞电雾式检测器（CAD）使用独特的通用型检测技术，为杂质研究提供高灵敏度、宽线性范围、一致性响应及兼容梯度分析的解决方案，尤其适用于检测无紫外吸收的化合物。CAD对目标物的响应，完全与分子结构无关，只要进入到检测器的目标物质量一致，它的峰面积响应即趋近于一致。利用这一特点，可以给一些未知物质进行相对定量，适用于化学药物杂质的分析研究，包括有关物质的研究。

各国药典已经收录或正在收录CAD检测方法有钆布醇、脱氧胆酸，琥珀酸美托洛尔、托吡酯、伊班膦酸钠等。通常来说，相较于ELSD蒸发光散射检测器，CAD的灵敏度高一个数量级，相对于RI示差折光检测器，CAD高达两个数量级，且可兼容梯度分析，优势明显。如药用辅料如蛋黄卵磷脂，CAD相比ELSD的检测手段，灵敏度显著提升。在过去的15年里，CAD检测器已经在全世界范围内，被多个大型制药厂应用于研发和生产领域

2.新版药典首次引入了二维液相色谱的概念。

2020版药典《0722 维生素D测定方法》在2015版基础上新增了第四法。该法采用二维液相色谱，供试品无需经过复杂处理即可进样分析，大大节省了样品前处理的时间。二维法优势明显，方法自动化程度高，抗干扰能力强，准确度高，无需方法转换。早在2010年，赛默飞技术支持团队就已经和相关食品药品检验院所合作，并共同探讨研究采用二维液相色谱技术测定维生素D的方案，并结合双三元液相色谱仪器开展相关实验。

据悉，此次第四法的部分复核单位也使用了赛默飞双三元液相仪器对方法进行复核。赛默飞双三元液相是通过整合两套独立的三元低压梯度泵，两套泵可以借助变色龙软件共用自动进样器、柱温箱、检测器三个模块，组成类似于两套独立的液相色谱，性价比超高。同时，两套泵也可以借助软件协同工作，可以实现在线固相萃取、离线/在线二维色谱技术等复杂应用，大大拓展液相色谱对复杂样品的处理能力。

3.新版药典针对方法转换，明确了色谱参数调整的相关原则。

有关方法转换方面，品种正文项下规定的色谱条件（参数），除填充剂种类、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱内径与长度、填充剂粒径、流动相流速、流动相组分比例、柱温、进样量、检测器灵敏度等，均可适当改变调整。相比15年版《中国药典》，该通则细化方法调整幅度，与国际接轨，可操作性更强。赛默飞今年推出的新一代液相产品Vanquish Core拥有连续可调节系统梯度延迟体积（GDV）技术，可以轻松地实现各品牌液相色谱方法之间的无缝转换。

4.利用质谱检测器提供的色谱峰分子质量和结构的信息。

《0512 液相色谱方法通则》中，除了引入利用光谱相似度进行定性以外，强调了利用质谱检测器进行定性分析，可获得比仅利用保留时间或增加光谱相似性进行定性分析更多、更可靠的信息。

加强质谱检测器辅助化合物定性功能，赛默飞的单四极杆质谱仪ISQ EC/EM采用第二代HESI电离技术，配备正交离子源技术，即使复杂的样品基质也可以很轻松地应对。锁定的电离位置保证了喷雾针伸出长度时刻保持一致，使得日间、日内以及喷雾针更换前后的信号更一致。

仪器信息网将特别推出“2020年版《中国药典》变化盘点”专题，盘点通则增修、药典仪器以及相关资讯。敬请广大读者关注！【点击图片进入专题】