新药研究前沿丨成都先导开发出适用于DEL合成的2-取代吲唑酮类化合物的合成方法

本文由成都先导技术团队编辑。近日，成都先导药物开发股份有限公司（以下简称“成都先导”）在2-取代吲唑酮类化合物的小分子合成方面取得突破，并成功地应用于DNA编码化合物库(DNA-Encoded Library)的合成，将2-取代吲哚酮为核心的类药分子结构引入成都先导DNA编码化合物库。该方法具有条件温和、无金属催化剂且底物适用性广等特点。目前，该成果已发表于Organic Letters。

图1 Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02032

吲唑酮类衍生物因具有抗炎、抗肿瘤、降低血糖等多种活性而被应用于药物化学领域。目前，已有多例吲唑酮类衍生物的合成方法的相关报道（图1），但这些方法仍有一些潜在的局限性，比如条件苛刻、需金属催化或底物适应性不广等问题。此次，成都先导团队（以下简称“团队”）开发的基于B2(OH)4还原的2-取代吲唑酮构建方法，成功克服了这些问题，不仅条件温和，而且具备脂肪胺和芳香胺的兼容性。

图2 吲唑酮类衍生物的合成方法

首先，团队通过条件优化，以化合物1a为起始原料成功开发了2-取代吲唑酮的小分子合成方法。在以甲醇作为溶剂的条件下，实现了89%的分离收率（图3）。其次，实验表明，该反应对质子溶剂（乙醇，水）表现出较好的兼容性，而非质子溶剂（DMA,DMSO）对该反应有抑制作用。最后，团队还优化了稀释浓度下的反应条件，通过增加B2(OH)4和NaOH的当量，实现了低浓度下的反应转化并且保持收率不降低，从而为后续On-DNA的2-取代吲唑酮类化合物的合成打下了坚实的基础。

图3 基于B2(OH)4还原的构建2-取代吲唑酮化合物的条件优化

在完成条件优化之后，团队对底物适用范围进行了拓展，验证了不同取代基的脂肪胺和芳香胺，以及母核骨架对N-N键形成的影响（图4）。实验表明，该条件具有很好的底物普适性，无论芳香胺和脂肪胺，还是不同的母核骨架都能得到较好的产率。当然也有例外，比如杂环母核骨架由于硝基的取代位置不同而导致反应活性差别较大（2w，2x）。

图4 2-取代吲唑酮合成的底物范围

在2-取代吲唑酮小分子合成条件优化和底物拓展之后，团队通过进一步的条件优化成功实现了On-DNA的2-取代吲唑酮的构建，并通过对照实验，验证了On-DNA的合成条件与小分子合成的一致性。底物适用范围方面，该On-DNA 条件表现出来很好的底物兼容性（图5）。目前，该方法已被成功运用于DNA编码化合物库的构建中（图6）。

图5 On-DNA 2-取代吲唑酮合成的底物范围

图6 基于2-取代吲唑酮的化合物库

综上，该工作发展了一种高效的、底物适用范围广的2-取代吲唑酮的合成方法，并成功将其运用到DNA编码化合物库的构建中。

参考文献：

Bao, Y. P.; Deng, Z. F.; Feng, J; Zhu, W. W.; Li, J.; Wan, J. Q.; Liu, G. S.; A B2(OH)4?Mediated Synthesis of 2?Substituted Indazolone and Its Application in a DNA-Encoded Library. Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02032

后记

岛津企业管理（中国）有限公司作为成都先导药物开发股份有限公司全方位的战略合作伙伴，目前已经与成都先导合作搭建了以下平台：

1.借助岛津超临界流体分析平台（UC）：能够对实验中涉及的手性骨架分子进行高效、精准的分析与表征；

2.岛津UHPLC与LCMS-2020搭建的核酸质谱平台：可以轻松表征Mw为5-30k的核酸样品，而且仪器较高的灵敏度也足够帮助研究反应过程中产生的低含量副产物；

3.岛津最新的LH-40制备工作站平台：可以实现从小分子到多肽，寡核苷酸，都能进行mg-g级的高纯度制备，包括（不限于）反相、正相、离子交换、体积排阻等体系。

关于成都先导

成都先导药物开发股份有限公司是一家从事新药研发的快速发展的生物技术公司，总部位于中国成都，在美国设有子公司。成都先导为小分子新药发现建立了一个国际领先的，以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选为核心的技术平台。目前，公司基于数百种不同的骨架结构，已经完成千亿级结构全新、具有多样性和类药性DNA编码化合物的合成，并且已有多个案例证实了其针对已知靶点和新兴靶点筛选苗头化合物的能力。同时，成都先导建立了自己的新药研发管线，部分品种已进入临床实验阶段。成都先导业务遍布北美、欧洲及亚洲等，现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作，致力于新药的发现与应用。

如您想对上述平台（或技术）有进一步的了解并有意合作，欢迎联系成都先导及岛津。