扫描隧道显微镜助力“药物击靶”可视化：原来药物分子也会“玩乐高”

　　8月5日，Science Advances期刊发表我国学者论文，其上登载了一张“药物击靶”显微镜照片。据论文通讯作者之一的中国医学科科学院基础医学研究所副研究员王晨轩介绍，这是科学家首次直观看到“药物击靶”的状态，可用于指导药物分子的设计。

　　照片显示：当药物分子(硫黄素T)要与生命体内的靶蛋白结合、起药效时，不是像人们想象的单个分子去结合蛋白，而是自动像“乐高积木”一样组装后，合力“击靶”，这种“机灵劲儿”与之前人们的想象完全不同。

　　本以为它只身赴命，没想到它两两成对、凑四成团、甚至6人成伍……这个新发现可能带来哪些颠覆性改变？据王晨轩介绍：“教科书中有一个经典的‘锁钥模型’，是说药物分子能够‘击靶’必须要和蛋白严丝合缝，像一把钥匙开一把锁，但现在的显微镜观测结果表明，药物分子用寡聚态的方式‘工作’，或许我们只需要半个钥匙就能开锁。”

　　“药物设计是个‘配钥匙’的过程。人们已知一个疾病相关的蛋白质结构，想设计一种反向性的药物，需要有机化学家、计算机辅助药物设计的理论化学家等一起构筑一个和蛋白质活性中心匹配的足够大的钥匙才能工作。药物合成越长越难，每个基团像“粘胳膊”一样，到了产业化的时候对工艺的要求更是指数级的增加。如果药物其实只需要合成原来的很小一段，1/4或者是1/8，那么难度将大大降低。此发现可以简化药物合成路径。

　　据悉，蛋白质的照片拍摄很困难，先是晶体衍射法，再是冷冻电镜的方法，但是至今仍不是所有的蛋白都能拍摄成功，原因是都必须要让蛋白排列成有序的阵列，才能满足成像要求。“这就好比，只有阅兵式上的解放军方阵才能成像，而后面的群众大联欢方阵是拍不上的。”王晨轩打了个特别形象地比方，因此要拍摄和药物分子结合的蛋白分子，就要用新的拍摄设备。

　　扫描隧道显微镜勇最初是物理学家用来探测原子、亚原子的微观结构，具有超高的分辨能力。王晨轩说，把物理设备引进生物领域是上世纪90年代的事情，需要完成对设备的硬件、软件、算法的全新研制，中国团队在国际上是较早进入这一领域的。

　　由于它是通过量子力学中的隧穿效应，通过记录穿越样品的电子直接捕捉蛋白质和药物分子的“模样”，最开始的扫描隧道显微镜操作必须在真空中。中国科学家团队很早解决了常态下用扫描隧道显微镜观测的问题，在世界上首次使用了扫描隧道显微镜，实现了在大气室温下对化学分子的观察。

　　为了拍摄首张“药物击靶”显微镜照，医科院基础所王晨轩、于兰兰、张文博，与国家纳米科学中心的王琛、杨延莲、方巧君团队等几代科研人打磨多年，不仅发明了蛋白质对基底的吸附技术、分子伴侣的固定技术、扫描探针的脉冲技术等一系列专利技术，还对整个“拍照”的流程进行优化和摸索。

　　“整套(拍照)技术非常复杂，很难形成照搬流程，只能像是匠人之间的口口相传，需要知识、经验和揣摩，专业人员可能需要一年或者几年的训练时间跟着走下来，才能系统掌握。”王晨轩说。