大批生物制剂专利即将到期——国内生物类似药研发现状与思考

　　国家对医药行业发展大力扶持，国内生物类似药的发展也跟着呈上升趋势。然而，同欧美发达国家相比，中国生物类似药的研发实力仍存在巨大差距。为了改变这种状况，国家也从政策上大力扶持，以促进国内生物类似药研发。2015年2月，CFDA发布了“生物类似药研发和评估技术指南(试行)”，旨在促进生物制药行业的健康发展。该文件详细说明了生物类似药的申请程序，注册要求和类别。

　　生物类似药具有一些独特的特点。首先是他们的技术要求高，由于它们在细胞中生产，生物类似药的有效性和安全性可能因批次而异。因此，在开发过程中质量控制的关键技术至关重要。许多工艺步骤，包括细胞培养、产品加工和纯化、储存等，都会影响最终产品质量。因此，毫无疑问，监管机构，尤其是欧美的监管机构，在批准之前需要进行大量关于生物类似药的临床数据分析。这最终转化为到相对较高的生产成本。

　　生产成本的增加又带来新的问题，那就是投资风险。生物类似药的研制周期越长，成本越高，会带来较高的投资风险。一般来说，成功开发生物类似药需要8到10年甚至更长时间，投资或可高达2.5亿美元。相比之下，化学仿制药可能只需要3 - 5年，其投资成本可能在200万至300万美元之间。

　　目前，一大批生物制剂专利已经或即将到期，包括阿达木单抗，英夫利昔单抗，依那西普，利妥昔单抗，贝伐单抗，曲妥珠单抗等。本文中重点介绍上述品种的国内生物类似药的研发情况。

1 国内生物类似药研发现状

　　Rituximab

　　利妥昔单抗，原研为Rituxan，最初由罗氏公司开发。1997年和1998年，它已获得FDA和EMA的批准。其主要适应症是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎。目前，利妥昔单抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治疗方法之一。临床结果表明，联合利妥昔单抗和CHOP联合化疗可使侵袭性NHL患者的总体缓解率提高到83%，完全缓解率分别提高到76%。

　　到目前为止，欧盟已经批准了两种利妥昔单抗生物类似药，包括Celltrion Healthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。

　　2008年4月21日，罗氏的Rituxan正式进入中国市场。与此同时，一大批中国生物制药公司正在加大竞争力度。最值得注意的是复星医药旗下的复宏汉霖。复宏汉霖的重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液，主要适用于非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎的治疗。在2018年1月29日被CDE纳入优先审查，有望成为国内首个生物类似药。

　　此外，信达生物与美国制药巨头Eli Lily共同开发IBI301。其临床前数据表明，在所有的主要特征，包括初级和更高级结构、异质性、生物活性和与工艺相关的杂质都与Rixutan高度相似。在其临床前药理学研究中，其药代动力学和毒性特征也显示出与Rituxan的药代动力学和毒性特征非常相似。11月13日信达生物宣布IBI-301获得国家药品监督管理局(NMPA)受理的新药上市申请。

　　神州细胞工程有限公司，海正药业，他们的产品也都已进入三期临床试验阶段。

　　Adalimumab

　　阿达木单抗，原研药为Humira，是Abbvie的明星产品。它连续几年成为畅销药品，于2002年12月31日获FDA批准，并于2003年9月8日获得EMA批准。目前，其主要适应症为类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。

　　目前，美国FDA已经批准了两种阿达木单抗生物类似药，包括Amgen的Amjevita和Boehringer Ingelheim的Cyltezo。同时，有四个在欧盟获得批准，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和Samsung Bioepis的Imraldi也被接受。

　　2012年2月26日，Humira进入国内市场。目前，近20家中国制药公司在研发此品种。其中，信达生物、百奥泰和海正的已经进入上市申请阶段。

　　8月17日，百奥泰的阿达木单抗注射液(BAT1406)的上市申请获得CDE承办受理，海正药业于9月14日发出公告的阿达木单抗(HS016)上市申请以特殊审批程序获国家药品监督管理局受理。信达生物11月12日宣布,国家药品监督管理局(NMPA)已受理其在研药物IBI303的新药上市申请(NDA)

　　复宏汉霖于2017年4月29日，它宣布其阿达木单抗生物类似药也被批准在国内进行临床试验。值得注意的是复宏汉霖并没有将目标定位在强直性脊柱炎的指征，相反，它适用于牛皮癣。君实生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化东宝、百泰生物、康宁杰瑞、华海药业、齐鲁药业等20多家企业处于临床前到临床II期阶段

　　Humira在2017 年的全球销售额为 184.3 亿美元。但中国市场的总收入仅为3100万美元，不到全球市场的0.01%。这主要是因为其成本相对较高。然而，随着国内仿制者的出现，预计将会很快就会在看到阿达木单抗的使用量的激增。

　　Infliximab

　　英夫利昔单抗，原研药品牌为Remicade，由Janssen开发是另一种流行的抗TNF-α单克隆抗体。它分别于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批准。目前，它主要用于治疗炎症相关疾病，包括克罗恩病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，银屑病性关节炎和斑块状银屑病。

　　到目前为止，美国仅批准了两款英夫利昔单抗生物类似，分别是Pfizer的Inflectra和Samsung Bioepis的Renflexis。EMA已批准三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。

　　2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批准上市。从那时起，国内该品种生物类似药的研发一直在追赶。上海百迈博制药CMAB-008已申报生产并拿到批件。海正药业的HS626处于三期临床，在这场比赛相对另领先，其余在临床早期阶段

　　Etanercept

　　依那西普，原研药是Enbrel，最初由Amgen开发，是重组人TNF-α受体和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分别获FDA和EMA批准。它主要用于类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，斑块状银屑病和强迫性脊椎炎。

　　目前，FDA已批准Sandoz的仿制药Erelzi，EMA已批准SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。

　　Etanercept于2010年2月26日进入中国市场，与本文中的其他生物制剂相比，相对较晚。然而，它的中国模仿实际上很早就出现了。中信国健的益赛普在2005年上市，另外是上海赛金的强克和海正药业的安佰诺也先后获得批准。从这个角度来看，这些模仿者并不是真正意义上的生物类似药。

　　Trastuzumab

　　曲妥珠单抗，商品名赫赛汀，最初由罗氏公司的Genentech开发。它分别于1998年9月和2000年8月首次获得FDA和EMA的批准。

　　它是抗HER2单克隆抗体，通过与HER2连接，可以阻断人表皮生长因子与HER2的结合，从而减少癌细胞的生长。目前，其主要适应症包括乳腺癌，转移性胃癌和过度表达HER2的转移性食管癌和胃癌。

　　到目前为止，只有两种曲妥珠单抗生物类似药已进入市场。Mylan和Biocon公司两家公司共同开发的Ogivri;Samsung Bioepis的Ontruzant由EMA批准。

　　曲妥珠单抗于2002年9月5日获得CFDA批准。目前，一大批中国制药公司正争相成为第一个将国内版本推向市场的公司，9月份，国家食药监局受理了三生国健药业递交的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体(赛普汀)的上市申请。复星医药旗下复宏汉霖的HLX02处于国内三期领先地位，并且大举进军海外市场开展海外临床试验，嘉和生物药业有限公司和安科生物也都进入了三期临床研究。

　　赫赛汀在2017年的总销售额为74.41亿美元，去年在全球15大最畅销药品中排名第五。与此同时，它是中国最畅销的抗肿瘤药物，2016年收入为1.59亿美元，约占其全球市场的2.8%。

　　Bevacizumab

　　贝伐珠单抗，原研药品牌为Avastin，是由罗氏公司开发的抗人血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。它分别于2004年2月26日和2005年1月12日获得FDA和EMA的批准。通过抑制肿瘤血管生成，它干预肿瘤的营养供应，从而使肿瘤生长受到抑制。目前，该药主要用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌以及其他转移性癌症。

　　到目前为止，该品种市场上只有一种生物类似药Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同开发，在美国和欧盟上市。

　　Avastin于2010年2月26日进入中国市场。目前，国内贝伐珠单抗生物类似药的研发，齐鲁制药和信达发展最快。齐鲁制药QL1101的上市申请已经获得受理，信达的IBI305在进行三期临床试验。复星医药、恒瑞、北京天实都有产品进入三期临床试验。

2 中国生物类似药发展中的思考

　　越来越多的海外留学人才归国，促使国内生物制剂的研发迅速成熟。与此同时国家一系列的支持性政策进一步推动了国内生物类似药的发展。

　　道阻且长，行则将至。生物类似药的发展，国内药企必须解决一系列新的挑战才能有所突破。

　　第一个亟待讨论的问题，就是定价和销售策略。生物类似物与化学药仿制药不同，其降价幅度一般不会很大。因此，如何提高销量，定价就成为生物制药市场的一个关键问题

　　另一个重要的问题是如何与原研药竞争。因为生物类似药不同于化学药，可以进行一般的可互换。如何才能被纳入国家医保，将成为影响生物类似药发展的重要问题。

　　最后2018年4月12日，中国对进口抗癌药物实行零关税，可以预见的是，国外原研药在国内的价格将进一步下降。在这样情况下，国内药企对于生物类似药的投入热情能否延续，这点是值得观察的。