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Hopp-Children癌症中心的Gr?bner等人对961名癌症患者进行泛癌症基因组分析,这些患患有24种不同的肿瘤。另外,St.Jude儿童研究医院的Ma教授等人在1699名儿童癌症患者中取得了肿瘤样本与健康组织的样本,并使用了多种下一代测序技术,寻找两者基因组中存在的不同。这些儿童患者患有6种不同的癌症,具有很好的代表性。这两项研究详细地指出了儿童和成人癌症基因组间的关键性差异。
儿童癌症突变率少于成人
首先,研究人员发现儿童癌症的基因突变和结构变异少于成人癌症。Gr?bner等人的报告中指出了未成年的突变率比成人癌症低14倍。Gr?bner等人与Ma等人均发现儿童癌症基因组中的突变总数与年龄有显著相关性,这与细胞会随着年龄增长而积累突变的观点一致。
Ma等人的研究中儿童癌症体细胞的突变率
Gröbner等人的研究中儿童癌症体细胞的突变率
儿童癌症由单个驱动基因引起
其次,研究人员指出儿童通常由单个驱动基因引起。Gr?bner及其同事分析的癌症基因组中57%携带单个驱动突变,而且,父母遗传并存在于身体所有细胞中的种系突变是儿童癌症的致病因素,7.6%的癌症与可检测的种系突变相关。
此外,儿童癌症基因组中多含有突变或结构变体之一,而非二者的混合物。Ma和他的同事从结果中也注意到,儿童患者的主要致癌因素是拷贝数异常,或是DNA结构的改变。这些因素占到了62%,高于大家普遍认为的DNA点突变。从机理上看,拷贝数异常会让患者产生过多或过少的特定基因,而DNA结构改变则会造成基因的重排。
在针对结构变体表征的癌症研究中,研究人员还观察到了DNA修复途径的种系突变。这些差异突出了儿童与成人不同的癌症发生的潜在机制。
Gröbner等人的研究中儿童癌症的种系突变
儿童癌症基因更易突变
再者,与成人癌症基因相比,儿童基因更容易发生突变。Gr?bner及其同事发现成人癌细胞内只有30%与成人癌症重叠的突变基因,Ma和他的同事在癌细胞中也只发现了45%。这就提示,儿童癌症基因组中存在驱动突变的因子,导致儿童基因更易发生突变。
Gröbner等人的研究中儿童癌症与成人癌症类型相比显着突变的基因
从这些分析中收集到的数据对儿童癌症精确医学的发展具有启示意义。
另外,Gr?bner等人发现约50%的肿瘤可以通过临床或正在开发的药物进行靶向基因组改变,同时还提供了特异性改变儿童肿瘤的设计方案。此外,这些研究还提高了儿科肿瘤学家对生殖突变的重视。尽管这些研究提供了有价值的见解,但仍需大量工作才能有更精确更令人满意的结果诞生。
目前,Gr?bner及其同事还无法确定其研究的部分肿瘤是否存在驱动突变,而且也没有足够的样本来检测罕见突变,因此需要持续的协作和数据共享来收集足够的肿瘤信息。此外,两各研究组都鉴定出了结构变异,因而需要全基因组测序来检测编码区域外的驱动,才能为大型儿童肿瘤的进一步分析工作铺平道路。
参考资料:
1.Susanne N. Gr?bner,et al.The landscape of genomic alterations across childhood cancers.Nature.28 February 2018
2. Xiaotu Ma, et al.Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours..Nature.28 February 2018
3. Landscapes of childhood tumours
4.Genome studies unlock childhood-cancer clues
[来源:转化医学网]
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