中科院上海药物所研究揭示HDAC抑制剂实体瘤治疗失败机制

中国科学报讯 中科院上海药物所耿美玉课题组和丁健院士课题组合作，研究揭示了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂对乳腺癌治疗不敏感的机制。相关研究已在线发表于《癌症细胞》。

HDAC抑制剂是靶向肿瘤表观遗传修饰的分子靶向药物，但其治疗实体肿瘤效果不佳，且因机制不明，尚无合理的用药策略，极大限制其在临床上的广泛使用，成为领域内亟待解决的科学问题。

该研究以乳腺癌/三阴乳腺癌为切入点，首次揭示细胞因子受体家族成员白血病抑制因子受体（LIFR）的反馈激活，是介导HDAC抑制剂治疗实体瘤不敏感的重要原因。研究发现，HDAC抑制剂通过上调LIFR基因启动子区的乙酰化修饰水平，招募组蛋白乙酰化修饰识别蛋白BRD4，进而转录上调肿瘤组织中LIFR表达水平，激活下游JAK-STAT3经典信号通路，致使临床治疗失败。尤为重要的是，联合BRD4或JAK抑制剂能够明显增敏HDAC抑制剂在乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌的治疗效果。

专家表示，该项研究成果对指导HDAC抑制剂治疗其他实体瘤具有普遍的指导意义，而LIFR-STAT3的激活则是HDAC抑制剂联合用药的重要标志物，其基于机制的联合用药策略将具有重要的临床转化价值。