研究人员识别新的C9orf72-相关ALS蛋白质靶点

在最新发表于《Science》的研究中，科学家们发现：以被称为SUPT4H1的单个蛋白质为靶点，能够减少C9orf72基因扩张所创造的三种毒性实体的水平。这一发现暗示，SUPT4H1可能作为有前途的候选者，为C9orf72基因导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者开发疗法。这项研究由美国ALS协会支持，由梅奥诊所Leonard Petrucelli博士和斯坦福大学Aaron Gitler博士领导，其他共同领导的研究人员包括：Nicholas Kramer博士、Yari Carlomagno博士、Fen-Biao Gao博士和Yong-Jie Zhang博士。

ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种侵犯大脑和脊髓中神经细胞的进行性神经退行性疾病。最终，ALS患者会失去发起和控制肌肉活动的能力，导致完全瘫痪和死亡。该病目前尚无治愈或有效治疗方法。

C9orf72基因扩张包含很长的六核苷酸序列（GGGGCC）重复。扩张会导向产生两种不同的RNA分子（称为“正义”和“反义”转录），以及多种被称为二肽重复蛋白（DPRs）的不寻常蛋白质。证据表明，两种转录物和DPRs都会导致毒性，目前正在开发治疗方法以减少它们（的水平）。

新的研究调查了减少酵母转录因子Spt4（人类中被称为SUPT4H1）的影响。转录因子控制RNA从基因的产生，具体到Spt4，它控制长的（而非短的）重复基因区域的伸长（elongation）。因此，论文作者们认为：减少Spt4可能减少突变基因长扩张区域的表达，而不影响非扩张基因（C9orf72基因扩张导致的ALS患者也携带一个正常非扩张基因）。

他们发现，减少酵母中的Spt4数量，能够同时减少来自C9orf92扩张基因的正义和反义转录物以及DPRs的数量，但不影响来自非扩张基因的转录物水平。在果蝇和蠕虫C9orf72突变模型中，研究人员看到了相似的结果，治疗还改善了生存状况。在源于ALS患者的人类细胞中，减少SUPT4H1也具有相似的效果，而且没有明显的毒性迹象。

“这项研究凸显了一个潜在重要的疗法开发新靶点”ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士说，“当前通过反义疗法来减少扩张C9orf72基因表达的工作将继续进行，我们对这种方法的前景感到非常兴奋。但与此同时，必须尽一切努力开发其他有前途的方法，新的研究结果暗示，以SUPT4H1为靶点可能为C9orf72基因突变导致的ALS提供新的和强大的治疗途径。”