“转化”的力量——赛默飞基因分析业务中国副总裁张焱博士访谈

　　2003年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)提出了“转化医学(translational medicine, TM)”的概念，并在短短几年内投入了大量的资金，成立了50多个转化医学中心。以康奈尔大学医学院“临床和转化医学科学中心”为例，该中心于2007年获得了NIH近五千万美元的资助后创立。这大大促进了基础医学成果向临床及生物医药健康产业的发展。许多欧洲国家也做了很多类似的努力和投入。

　　转化医学的典型含义是将基础研究的成果转化到为实际患者提供真正的治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接，这通常被称为“从实验台到病床旁”。

　　在我国，转化医学也被逐步提上日程，并成为医学领域的重要发展方向之一。2011年11月，国家发布《“十二五”生物技术发展规划》，其中将基因治疗与个体化诊疗技术列为核心关键技术发展重点。而日前有400余位代表出席的‘Life 2014转化医学高峰论坛’，更使笔者亲身感受到了转化医学在中国的方兴未艾。

　　基因检测就是典型的转化医学应用。从基因组学角度实现传统医学的转化，将有望使个体化医学用于疾病预防和治疗的不同阶段。

　　本世纪初，人类基因组草图绘制的完成标志着第一代基因测序技术的成熟，对一个或几个基因的测序开始应用在临床上。第二代基因测序又以更高的通量，更简易，标准化，自动化的操作以及不断降低的测序费用加速拓展着测序应用的广度和深度，在传染病、遗传性疾病的鉴定以及癌症等致命性疾病的靶向治疗中开始发挥越来越重要的作用。

　　对于像Life Technologies这样的行业品牌，其主要业务之一就是为基因测序提供仪器及耗材，自然不会看不到随着转化医学在中国的发展，其中所蕴含着的巨大的、潜在的市场商机。不过，潜在的机会是一回事，把它变成真正的市场“蛋糕”则又是另一回事。那么对于中国而言，医学基础研究向临床转化的水平与欧美发达国家相比，究竟处在一个什么样的位置呢?

　　CLIA认证

　　“在美国和欧洲，转化医学这个市场的发展还是比较超前的，并且也确实给病人带来了非常大的好处。而在中国，它的发展相对而言有些滞后”，在采访中，张焱博士非常坦率地指出这一点。

　　“以二代基因测序技术为例，当它在2004、2005年刚刚在美国被推出的时候，它的主要目标市场也是那些以科研为主的大型基因组中心(Genome centers)。向应用市场转化也是后来的事情。”

　　在和张博士交谈中，笔者了解到，在这一转化过程中，美国的CLIA管理制度和诸如ACMG这样的教育机构发挥了积极的作用。

　　CLIA，全称Clinical Laboratory Improvement Amendments(临床检验改进修正案), 是1988年美国国会通过的针对人体临床医疗检测的管理制度，用以管理所有第三方实验室开发的应用于临床的各种检测服务。目前，CLIA标准已获得了美国广泛的认可。不仅被普遍应用于人体临床检测，而且被各大制药公司用于新药研发的临床项目，作为控制数据质量的一个最新的工具。

　　虽然这些CLIA 实验室不能在市场上直接出售它们各自自主开发的按照CLIA标准建立的检测方法(lab developed test)，也就是试剂盒(除非通过美国FDA认证)，但是它们可以在自己的实验室范围内为临床提供分子检验服务，这就极大促进了转化医学市场在美国的发展。而中国在这方面则是刚刚起步，刚刚开始做一些试点，未来还有很长的路要走。

　　“在CLIA实验室认证方面，Life Technologies有着丰富的经验，我们期待和中国的客户在这一领域进行合作交流”，张焱博士真诚地表示。

　　复合型人才

　　在人才培养方面，美国的某些做法也可以值得中方借鉴。譬如：在美国成立有一些像美国分子基因组学院(American College of Molecular Genomics, ACMG)这样的非盈利性教育机构。这些机构主要是由一些经验丰富的遗传基因学顾问(genetics counselors)或者分子遗传学者(molecular geneticists)组成。他们的主要职责之一就是为美国的临床医生们提供一些新兴的分子诊断技术在临床应用方面的指导性培训。同时，通过对他们自己的很多实验研究工作的归纳总结，为某一具体的临床诊断，例如非侵入性的产前检查，制定一套完整的指导方针。这些机构的存在，一方面提升了本行业从业人员的整体业务和学术水平，另一方面对于转化医学市场的发展有很大的促进作用。

　　笔者注：据张博士介绍，在美国，生物学博士或医学博士毕业后如果选择再进修两年(有点类似于博士后)，即可以拿到分子遗传学者的学位。目前，美国大约有二十家左右的医学院可以提供这类学位。

　　“要真正把基因组技术运用到临床上，需要大量跨学科的人才，他们不仅要了解medicine，同时也要了解基因组学。中国需要有自己的遗传基因学顾问来帮助临床医师将所得到的诊断信息，准确而又通俗易懂地解释给病人听。而依靠目前中国的医学教育体系，恐怕还很难做到这一点。”

　　谈到中国的临床测序，肯定绕不过张焱博士所提到的无创产前基因检测，毕竟这个是目前基因组测序在临床应用中的成功典范。但是目前中国又有几家医院能够完全掌握此项技术?无创产前检测技术与常规生化检测完全不同，它是分子生物学和生物信息学的结合。完成测序只是第一步，后面的数据分析才是对医院真正的挑战。没有一个医学、生物和IT的复合人才团队，要想完成转化是不可想象的。中国需要摸索出一套自己的人才培养体系。

　　“双刃剑”

　　近年来的技术发展使科学家能够在较短时间内，以较低成本测序整个人类基因组，但是这些进步可能是一把“双刃剑”。尤其是基因测序对现有的某些医疗道德标准的挑战。到目前为止，基本上还没有新的伦理道德标准出现来应对这些特殊的挑战。

　　“我给你举个简单的例子。譬如一个孩子出生后发现了一个罕见疾病。医生可以做一个外显子组测序(EXOME sequencing)去查一查有没有基因突变。那么在寻找的过程中我们可能会发现一些突变，但是却又不知道这些突变的意义。在美国，这种发现被称为偶然发现。在医生还无法解释这些被发现的基因突变的情况下，要不要通知病人?这是一个很大的问题。”

　　张博士所举的这个例子也让笔者陷入了深思。在医生自己都无法做出正确解释的情况下，他/她究竟有没有义务告知病人?毕竟，这直接关系到下一步的治疗方案。如果未来随着人们认识的进一步深入，发现当时对这些基因突变的理解并不准确，那么究竟是否要追究医生的责任?相反，如果对患者保持沉默，那么患者的知情权又该如何保证?尤其，当下的中国，医患纠纷已经是屡见不鲜。

　　张博士告诉笔者，在美国，像ACMG这样的机构的另一个主要职责，就是针对这些争论发布一些指导方针。这些指导方针专门为临床医生们提供如何处理这些情况的建议，从而使医生能够更自如地运用这些分子诊断新技术来帮助病人。

　　“我们公司有时也会收到一些孩子患有罕见疾病的父母的邮件。他们为自己的孩子四处求医，但却无法得到帮助，最后找到我们。实在是可怜天下父母心。我本人是希望未来能有更清晰的指导方针出台，从而可以使更多的患者从基因测序中受益。”

　　Ion Torrent的市场策略

　　聊到基因测序，自然绕不开基因测序仪。提到Life Technologies品牌旗下的基因测序产品，大家首先想到的可能就是它的Ion Torrent台式系列。它主要包括两个型号，分别是Ion PGM和Ion Proton。作为全球测序市场的两大巨头之一，我们一直在小型台式测序仪方面有很强的竞争力，其市场占有率超过了它的老对手illumina。

　　“实际上，这两款仪器背后的原理是一样的，即基于半导体芯片技术。同时整个工作流程也是一样的，包括样品处理、文库建立等等，所有前面的操作是一致的。它们的主要区别就是——通量。”

　　利用这次访谈机会，笔者向张博士仔细了解了一下公司对这两款仪器不同的市场定位，而张博士也非常耐心地为笔者解惑。

　　“Ion PGM是一款小通量基因测序仪，它的测序定位主要是针对那些已经非常明确的基因面板(gene panels)，例如与肺癌密切相关的KRAS突变位点和EGFR突变位点。结合前端的AmpliSeq技术，它可以实现快速、小范围测序，大概一个小时就可以得到测序结果。这一点对于治疗癌症过程中的靶向用药非常有用，它可以帮助医生开出最有效的药物。”

　　笔者注：据张焱博士透露，目前公司已经在着手为这型仪器申报CFDA认证。

　　“而Ion Proton 则是一款较大通量的基因测序仪器，主要针对像EXOME(大小大概是50Mb)测序这样产生数据量更大的工作。目前Ion Proton 在医学上的最大应用还是我前面提到的非侵入性产前检查(NIPT)。”

　　“一般意义上，大型仪器更适合于科研方面，譬如一些全基因组测序，而且针对的物种也不仅仅局限于人类，可能是所有物种”，张博士补充道。

　　半导体芯片

　　说到这里，我们有必要简单介绍一下Ion Torrent技术。Ion Torrent开创了一种全新的半导体芯片测序方法，因此也有人把它戏称为二代半基因测序技术。相较于基于光学成像方法的基因测序技术，Ion Torrent不需要使用荧光标记的碱基试剂，它只用便宜的天然碱基即可。

　　Ion Torrent的基本原理，简言之就是：在半导体芯片的微孔中固定DNA链，随后依次掺入ACGT。随着每个碱基的掺入，释放出氢离子，由此改变这个小孔里的pH值，这样就会产生一个电信号。微孔底部的传感器检测到电压信号变化后，即刻便从化学信息转变为数字电子信息。这种方法属于直接检测DNA的合成，因为少了CCD 扫描，荧光激发等环节，几秒钟就可检测合成插入的碱基，大大缩短了运行时间。

　　“速度是我们半导体芯片技术的第一个显著优势，这一点对于临床尤为重要。每一位患者都希望能尽快知道自己的检测结果，最好是检测当天就能拿到结果。当初，公司在开发Ion Torrent技术的时候，其实已经把目光瞄准了临床市场。像我们的Ion Proton系统采用PⅠ芯片完成转录组测序仅需数小时。”

　　Ion Torrent技术的第二个优势被张焱博士称之为稳健性。由于采用了半导体芯片技术，使得仪器本身的结构很简单，所以它的操作对于环境条件的要求不高。听张博士讲，在美国和欧洲，第三方检测机构的分子检验车上就可以配备了Ion Torrent。而这些检测车在行驶的过程中，基因测序可以照样进行，不受影响。

　　灵活性，则是Ion Torrent技术的第三个主要优势。

　　“譬如：我们的Ion PGM支持Ion 314、Ion 316和Ion 318测序芯片以及多重文库，从而可以满足不同通量的测序要求。我们的临床客户非常喜欢这款仪器。因为医生可以根据当天的门诊量来选择不同通量的芯片，非常灵活。这大大减少了病人等待检测结果的时间。”

　　看得出，这又是针对临床客户的实际需求而度身打造的。

　　值得期待的PⅡ芯片

　　过去10多年中，随着技术的发展，基因组测序的费用以惊人的速度下降。基因测序市场上的这些重量级“玩家”都在不约而同地朝着一个目标奋斗——“将全基因组测序价格降至 1000 美元”。

　　千元基因组为何如此重要?

　　2003年，人类基因组计划宣告完成，它用了13年时间，耗费30亿美元。2007年，DNA双螺旋结构发现者之一的詹姆斯·沃森成为世界上拥有个人基因组图谱的第一人，“破译”组用了2个月时间，耗资100万美元。随着技术的进步，测序成本近些年大幅下降，医生们已经开始在患者基因组序列的帮助下进行更好的治疗。但是对于科学家们来说，可能需要测序百万人的基因组，才能真正理解基因对疾病的影响，更好的开发治疗药物，实现个性化医疗的真正突破。要进行如此大规模的测序研究，就需要基因组测序成本降到一千美元以下。

　　“对于Life Technologies品牌而言，这个目标应该在我们即将推出的PⅡ芯片身上实现。它的通量将达到30-60Gb/run,一天之内就可以完成一个人类全基因组测序。而且它将真正实现全基因组测序在单台仪器上价格1000美元的目标。公司在这款芯片上的投入是巨大的，所以我们对它未来的成功没有任何怀疑”，张博士的语气中充满着自信。

　　除了测序本身外，张博士同时强调了前端技术对于基因测序在临床应用中的重要性。

　　“Life Technologies品牌在分子生物学方面有着长期的技术积累。我前面提到的AmpliSeq靶向技术就是这种积累在我们产品中的具体体现。这个技术可以帮助用户针对每个选定的目的基因设计引物，生成预选择基因的分析组合，让用户能够创建定制的靶向文库。形象的说就是，这个技术可以让我们把想要测序的基因组里的序列很快地调出来。它对于临床医生是非常有用的。对他们而言，平时做全基因组测序的机会不会很多，也没有必要，而更多的是针对那些治病基因的靶向测序。”

　　“我们会最大限度地发挥我们的特长，将我们的价值不仅体现在测序上，而且要体现在整个工作流程上。”

　　贴近中国市场

　　从小在北京长大，北大毕业后又远渡重洋，赴美求学、工作多年，张焱博士对于中美两国之间差异的理解有着得天独厚的优势。这一点非常有助于Life Technologies制定符合中国市场特点的中国市场战略。

　　2012年，Life Technologies与中国领先的分子诊断技术公司达安基因成立体外诊断技术合资公司——立菲达安，这应当说是Life Technologies中国市场战略的关键一环。

　　“中美两国市场完全不同。如果你去比较一下中国医生和美国医生针对诸如心血管疾病、癌症等所开的处方，你会发现差别非常大，非常有意思。此外，由于人种差异，中美两国患者的基因突变的频率也有很大不同。有些基因突变在美国可能没必要检测，因为频率很低，但在中国可能就需要检测。”

　　很显然，立菲达安的成立可以帮助当时的Life Technologies对中国市场的需求迅速做出反应，可以专门针对中国市场的需要开发检测试剂盒。同时，这些产品未来通过CFDA的审批，可能也会更加便利。

　　当然，Life Technologies的本土化策略还远远不止这些。笔者从其他渠道了解到，华大基因也在和Life Technologies合作，帮助后者的Ion Proton测序仪进行国产化的运作，以国内民企仪器身份提交医疗器械申请(笔者按：这款仪器应该针对的是无创产前筛查市场)。

　　不得不承认，Life Technologies在中国市场的运作非常聪明。因地制宜，这种策略可以大大缩短仪器和试剂等的CFDA注册时间，并且可借助华大和达安的现成的无创产前技术力量和试剂生产经验快速拿到这一产品的相关批文。一旦通过CFDA认证，Life Technologies就可以凭借着时间优势快速拓展医院渠道，抢占这一庞大市场的制高点。在这一点上，它的老对手illumina则显得行动有些迟缓。

　　“在服务中国客户方面，我十分自信。除了我们在中国的合作伙伴外，赛默飞(笔者按：2013年，Life Technologies被赛默飞以136亿美元收购)的中国团队加起来将近有四千人，有自己的中国创新中心。在这里，赛默飞还有完整的工厂体系。单是基因分析业务部门的技术支持人员就超过一百人。一句话，我们在中国有一支非常强大的团队，无论是售前还是售后，我们完全有能力承诺为中国客户提供最优质的服务，在最短的时间内帮助他们解决问题。”

　　结束语

　　没有人会怀疑，“转化医学”的力量将使基因——这个揭示人类生命奥秘的学科，孕育出全世界最大、最重要的产业市场之一。根据研究机构BBC Research今年2月的测算，2018年全球的基因测序产品预计达到117亿美元的市场规模。在中国，由于庞大的人口基数，以无创产前筛查为例，假如将来每次检测平均费用能够从现在的2500元左右降到1500元，按照我国每年有2000万怀孕母亲测算，那么单是这一市场的容量就将达到300亿元人民币。

　　尽管我们现在还无法确定转化医学在中国市场最终爆发的时间点(有人推测最快在2015年)，不过我们有理由相信，Life Technologies这种未雨绸缪的全方位布局，会令它在未来与竞争对手的“搏弈”中，显得更加从容。(主编当班)