摘要：基于汇健科技的ClinMS-Plat RI质谱仪、MetArrayTM微纳质谱芯片及ClinChip MS Analyzer组学分析软件进行血清代谢组和脂质组的多组学测试，检测效果与国际品牌MALDI-TOF性能相当。ClinMS-Plat RI质谱仪采集到的代谢、脂质指纹谱图通过数据分析可有效判别健康人群与肾病患者，显示出显著的疾病特异性，具有广阔的临床应用前景。一前言：代谢组和脂质组位于基因调控网络和蛋白作用网络的下游，是生物体内源性代谢物质的动态整体，能够反映基因组和蛋白质组变化引起的共同“终点”，提供生物学终端信息，反映生物表型变化、生理和病理情况，更灵敏地预测疾病进展。目前基于代谢组和脂质组的特征指纹谱图进行新型疾病标志物挖掘和AI大队列模型构建与预测，是现代组学研究和临床医学的重要发展方向。ClinMS-Plat RI是国内首台商业化桌面式反射高分辨MALDI-TOF质谱仪，结合配套的微纳质谱芯片、组学分析软件，构成了国内首个实现免基质-代谢组学应用的质谱平台，解决了国产MALDI质谱仪在小分子代谢组科研及临床应用领域的“仪器性能不匹配+基质体系不匹配”的两大挑战，具有高性能、高性价比、易操作、维护成本低等优势，尤其可以为临床组学研究提供高通量小分子代谢组研究、高通量高覆盖率脂质组学检测、特殊脂质高灵敏质谱检测、纳米整合组学研究等多种解决方案。本案例基于ClinMS-Plat RI、MetArrayTM微纳质谱芯片及组学分析软件进行血清代谢组和脂质组的多组学测试，并将其应用于健康人群与肾病患者的无创诊断判别。二实验流程：1. 仪器、软件与试剂（1）仪器：ClinMS-Plat RI反射高分辨MALDI-TOF质谱仪、国际品牌MALDI-TOF质谱仪（反射模式）（2）试剂与样品：血清样本46例，包含26例肾病患病组与20例对照组（样本来自业务合作伙伴）；MetArrayTM微纳质谱芯片；代谢小分子预处理试剂盒；脂质预处理试剂盒（3）分析软件：HJ Cloud®大数据平台、ClinChip MS Analyzer组学分析软件、Omics AI组学大数据智能分析平台2. 实验流程（1）样本预处理： 血清脂质的提取利用脂质预处理试剂盒进行。在96孔PCR板中进行脂质高通量提取，整体过程仅需1h。在MetArrayTM微纳质谱芯片上进行自动点样，室温干燥后，送入质谱仪中进行检测。血清代谢的提取利用代谢小分子预处理试剂盒进行。在96孔PCR板中进行代谢小分子高通量提取，整体过程仅需0.5h。在MetArrayTM微纳质谱芯片上进行自动点样，室温干燥后，送入质谱仪中进行检测。（2）样本检测： 质谱采集测定模式为反射模式，血清代谢组的检测分子量范围为50–400 m/z，血清脂质组的检测分子量范围为400–1000 m/z。在代谢指纹谱图和脂质指纹谱图中，均以 1000次激光脉冲的平均信号作为该样品点的检测结果。（3）实验质控：在测试过程中添加质控样本与临床样本同时预处理与检测，通过在ClinMS-Plat RI反射高分辨MALDI-TOF质谱仪中内置的质控库系统对质控品的性能进行评估，一方面用于仪器参数调试，另一方面对实验流程稳定性进行评价，实现良好的质量控制。（4）数据分析： 利用HJ Cloud®大数据平台进行数据的预处理，包括对齐、平滑、寻峰等。在Omics AI组学大数据智能分析平台和ClinChip MS Analyzer组学分析软件中对寻峰列表进行统计学分析如层次聚类（HCL）、主成分分析（PCA）等，比较患病组和对照组的差异，并设定P值和FC阈值找出差异特征分子。图1.实验流程示意图。三结果讨论1. ClinMS-Plat RI与国际品牌MALDI-TOF质谱仪反射性能对比在单孔内连续采集血清质控品的谱图5次，两台仪器上不同质量范围评价峰的质量精度、分辨率、信噪比平均值见表1，代表谱图对比见图2。ClinMS-Plat RI具有较高的分辨率，且两台仪器的谱图一致性较好。ClinMS-Plat RI与国际品牌MALDI-TOF在代谢区和脂质区的性能相当。图2.ClinMS-Plat RI与国际品牌MALDI-TOF上血清质控品的代表谱图。A) 国际品牌MALDI-TOF代谢区代表谱图；B) 国际品牌MALDI-TOF脂质区代表谱图；C）ClinMS-Plat RI代谢区代表谱图；D）ClinMS-Plat RI脂质区代表谱图。表1.ClinMS-Plat RI与国际品牌MALDI-TOF反射模式实测样本性能参数比较。2. 基于血清双组学的健康人群与肾病人群的判别单组学与多组学的层次聚类（HCL）、主成分分析（PCA）分别见图3、图4。HCL图可见，无论在ClinMS-Plat RI还是国际品牌MALDI-TOF上进行单组学分析时，均存在个别样本聚类错误的情况，但多组学联合分析时，所有样本均可正确分类到患病组和对照组。PCA图可见，代谢组学和脂质组可以基本区分患病组和对照组，联合多组学分析时，两组的区分有了明显的提升。以上结果显示多组学分析能够提升质谱组学在疾病判别中的性能，且ClinMS-Plat RI的质谱组学分析能力不亚于对标国际品牌MALDI-TOF。图3.单组学与多组学的HCL比较图。图4.单组学与多组学的PCA比较图。采用wilcox检验，我们筛选出在患病组和对照组具有显著性差异的特征分子，差异特征分子的小提琴图见图5。在代谢区可筛选出一系列脂肪酸，在反射负离子脂质区可筛选出一系列LPE，在反射正离子脂质区可筛选出一系列LPC。且所有筛选出的特征分子在两台仪器上具有相同的变化趋势。该结果表明，差异特征分子仅与组别相关，而与仪器平台无关，ClinMS-Plat RI的代谢和脂质组特征筛选能力与国际品牌MALDI-TOF处于同等水平。图5. 差异特征分子的小提琴图。四结论：在ClinMS-Plat RI上检测血清代谢组与脂质组，并与国际品牌MALDI-TOF质谱仪平行检测结果进行比较，两台仪器上检测结论重现性好。从实测性能参数比较，两台仪器性能相当。且基于ClinMS-Plat RI+MetArrayTM微纳质谱芯片可以获得高质量代谢、脂质指纹谱图，结合组学分析软件不仅可以找到指向性的差异代谢物种类，而且可以进行多组学联合分析，提高基于指纹谱图在疾病中的无创诊断效能，具有广阔的临床应用前景。汇健科技基于ClinMS-Plat RI反射高分辨MALDI-TOF质谱仪与微纳质谱芯片、组学分析软件构建的MS Lab on a Chip系统，为用户提供了快速、稳定、易于操作的临床组学研究与应用工具，更有望帮助临床科研用户实现From discovery to real application以及From bench to bed的同平台高质量临床转化。以上试剂、耗材、ClinMS-Plat RI反射高分辨MALDI-TOF质谱仪及软件均为汇健科技开发产品，详细订购信息如下：如果您有意开展组学研究，或者想咨询相关产品信息，欢迎来电咨询和洽谈合作。业务合作：400-8803-220，sales@well-healthcare.com汇健科技简介杭州汇健科技有限公司，是一家集体外诊断、生命科学工具、技术服务于一体的国家高新技术企业。汇健科技基于微纳材料技术（MT）、生物检测技术（BT）、信息学技术（IT）等多学科交叉技术，构建了具有自主知识产权的高通量创新质谱组学技术平台，致力于提供丰富的质谱产品组合与解决方案，推动精准医学、转化研究与公共卫生事业的发展。汇健科技在组学研究领域拥有研发、生产、质量体系构建、注册报证等全链条的转化能力，为科学研究、生物医药、精准诊疗等行业客户提供稳定可靠的质谱仪器及配套试剂耗材、组学分析软件、定制化的医学科研产品及解决方案。汇健科技始终以“创新组学技术、服务人类健康”为使命，秉承“感知-汇知-智慧”理念，坚持底层核心技术原创和自主可控，采用技术与市场双轮驱动策略，打造全球领先的创新组学产品体系，持续守护人类生命健康。

质谱技术在体外诊断中发挥着重要的作用，其中基于LC-MS/MS的三重四级杆质谱主要用于药物、维生素D、新生儿遗传代谢物、氨基酸等小分子的定量生化检测，国内外多款型号的LC-MS/MS获得了医疗器械注册证。另一方面，用于大分子检测的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）也逐渐应用于临床，多款用于微生物蛋白指纹图谱检测的MALDI-TOF质谱获医疗器械注册证，并在临床微生物鉴定中发挥着重要的作用。此外，用于核酸分析的MALDI-TOF系统也逐渐进入体外诊断领域。人体血清多肽和蛋白指纹图谱与疾病的发生和发展密切相关，国际上大量的研究机构一直在致力于该领域的研究和临床应用。近日，汇健科技首台（套）用于血清多肽和蛋白指纹图谱检测的ClinMS-Plat® I飞行时间质谱仪正式获得NMPA医疗器械注册证（浙械注准20242221307）。此次获批的ClinMS-Plat® I飞行时间质谱仪由质谱仪主机（离子源模块、检测器模块、飞行管、机架模块、外壳、真空泵）和软件组成，产品基于MALDI-TOF方法，结合配套试剂可用于人体血清样本中多肽或蛋白指纹图谱的采集，是国内首台（套）用于血清多肽或蛋白指纹图谱分析的临床质谱仪。仪器针对性地根据血清多肽分子量进行了检测区域内(m/z680~18600Da) 信噪比、分辨率、出峰谱型的调校，严格控制仪器台间变异系数。该质谱仪在注册审评前经过了严格的临床研究。临床试验采用随机、盲法、配对的临床试验设计。收集受试者促凝全血分离的血清样本并进行编盲，受试者血清样本经配套试剂预处理后用ClinMS-Plat® I飞行时间质谱仪进行多肽及蛋白指纹图谱检测，输出分析结果。三家临床试验机构对受试者样本在待考核仪器上的检测结果与金标准相比，统计分析结果显示灵敏度为91.94%（P=0.95，置信区间87.48%-94.91%），特异度91.14%（P=0.95, 置信区间 86.83%~94.13%），诊断符合率91.52%（P=0.95， 置信区间 88.57%~93.76%）；Kappa值为0.8300。由于多肽与蛋白组学信息在疾病诊断中具有重要的价值，因此，ClinMS-Plat® I的获批在体外诊断领域具有重要的意义。ClinMS-Plat® I质谱仪与配套试剂盒（Bio-pSi®系列）使用，单次检测可获得包含数百个血清多肽分子的指纹图谱。汇健科技结合人工智能算法构建了包含数万例肿瘤人群队列样本、数十万例次检测数据的人工智能判别模型（汇健智云®）。未来，该款型号的质谱仪将与诊断试剂、AI分析软件三者共同组成一整套体外诊断分析系统（下图），可用于各种肿瘤、泌尿系统疾病，神经系统疾病等多种疾病筛查、辅助诊断和复发转移评估等领域。ClinMS-Plat® I 是一款具有卓越性能和创新功能的高端医用质谱，具有如下优势：快速：独特的多肽富集技术，自动化批量检测，96个样本全流程仅需2小时；精准：多肽及蛋白指纹谱检测多个标志物，相比单一或少量标志物组合，结果更可靠；稳定：通过质控技术有效控制多肽及蛋白质谱峰强度变异系数，结果稳定性、重复性高；灵敏：相关多肽检测限可达fmol/μL级别。ClinMS-Plat® I曾入选工信部人工智能医疗器械（智能辅助诊断产品方向）创新任务榜单，是2022年质谱领域唯一进入榜单的项目；同年入选了浙江省首台(套)产品工程化攻关重点项目的高端医疗装备；2023 年入选“浙江省制造业首台（套）重点领域（高端医疗器械）关键技术指标清单”。汇健科技也与省内多家知名临床医院合作研究多肽组学技术在临床诊断中的应用，获得了多项浙江省重点研发计划和浙江省“尖兵领雁”计划的支持。我们相信，ClinMS-Plat® I的推出将推动多肽和蛋白组学在体外诊断领域的应用。我们将竭诚为临床机构、研究机构和IVD企业提供优质的创新质谱产品和服务，并期待与行业友商携手合作，在ClinMS-Plat® I平台上开发具有重要临床价值的诊断试剂，共同开创组学技术在精准医学中的应用，为人类健康做出贡献！延伸阅读1. 血液循环多肽（BCP）是目前液体活检最理想的标志物之一多肽是分子量为0.2~20KD的蛋白，主要由RNA上短的开放阅读框（Open Reading Frame, ORF）翻译或者组织蛋白在蛋白酶的作用下切割产生，处于基因调控网络和蛋白作用网络下游。其种类以及包含的生物学信息更加丰富，能迅速反应生物体内“正在发生的变化”。大量研究表明：在肿瘤发生发展过程及肿瘤细胞的迁移过程中，肿瘤微环境的多肽会发生片段长度、片段种类、糖基化修饰、磷酸化修饰等变化，通过质谱仪的检测可敏感地指示多肽指纹图谱的变化。此外，肿瘤组织高压和血管的高通透性，促使产生的低分子量肿瘤相关特异性多肽可快速、高效进入血液循环系统，使得血液循环多肽（Blood circulating peptides, BCP）包含了组织癌变信息，通过检测分析BCP指纹图谱可早期发现癌症的发生和发展。此外，BCP检测技术在阿兹海默症、呼吸道感染、泌尿系统疾病、内分泌系统疾病中也将发挥重要的应用。血液样本中，多肽含量极其微量，在质谱检测中容易受到高丰度蛋白的干扰，此前SELDI®芯片，ClinProt®磁珠等产品也曾用于血液多肽的提取和捕获。汇健科技创始团队从2012年开始发明了Bio-pSi®微纳颗粒，实现了血清多肽的高效捕获，并在MALDI-TOF上呈现高稳定高灵敏的血清多肽指纹谱信号。2.飞行时间质谱工作原理飞行时间质谱(TOFMS)是一种高分辨率的质谱技术，广泛应用于物质分析领域。TOFMS工作原理可以分为离子化、加速和飞行三个步骤。具体来说，它基于不同化合物的质量-电荷比(m/z)的差异，通过高电压脉冲使其形成离子，然后引入到一个带有电场的追加管道中。在追加管道内，各种离子被加速并飞行到检测器处，到达时间取决于其质量和速度。检测器收集到的信号产生一个质谱图，其中离子信号的强度与m/z值呈正比。此外TOFMS还需要配合数据处理软件来分析和解读得到的质谱图。这些软件将质谱图转化为离子的m/z值和相对强度，从而识别不同的化合物。质谱图中每一个峰都对应着一个化合物的离子，通过比较不同样品之间的质谱图，可以确定它们之间的差异和相似性。参考文献Julia Tait, Lathrop,Douglas A, Jeffery,Yvonne R, Shea et al. US Food and Drug Administration Perspectives on Clinical Mass Spectrometry.[J] .Clin Chem, 2016, 62: 141-147.

3月5日，杭州汇健科技有限公司（以下简称“汇健科技”）与北京热景生物技术股份有限公司（以下简称“热景生物”）在北京签署战略合作协议，双方将充分发挥核心研发和技术优势，共同开发基于异常糖链短肽的质谱诊断产品。汇健科技董事长兼首席科学家邬建敏教授与热景生物董事长兼总裁林长青先生代表双方正式签约。作为介于蛋白组和代谢组的多肽组，蕴藏着与疾病相关的大量信息。血液中的多肽包括基因表达的直接产物及某些高丰度蛋白在胞内的降解产物。相比于分子量较大的蛋白质，不同组织与器官产生的多肽更易分泌到胞外并透过血管内皮细胞进入血液系统，血液循环多肽(BCP)种类与分布和肿瘤发生时的基因突变及蛋白酶表达量的变化密切相关。此外，血液肽段的磷酸化和糖基化修饰也与肿瘤的发生和发展紧密相关。通过检测血清肽谱和血液中异常糖链糖蛋白水平对肿瘤的早期发现、辅助诊断、疗效评估、预后跟踪、复发转移监测有较大意义。 汇健科技通过底层技术创新，开发了高效和可靠的微量血清样本前处理Bio-pSi微纳材料和血清肽谱检测试剂、稳定的质谱仪器和机器学习算法，首次将血清肽谱应用于肿瘤液体活检领域，同时建立了蛋白、多肽组学产品开发、生产、注册报证全链条的转化能力，为质谱产业链上下游和临床转化提供整体解决方案。此次战略合作充分整合了热景生物在糖组学、汇健科技在高通量临床质谱和组学技术领域拥有的原创性技术和核心研发优势。在糖生物学领域，热景生物具有丰富的技术积累和产品研发经验，拥有异常糖链蛋白分离检测技术（专利号：201810691539.4）和适用于糖肽质谱检测的样本处理方法（专利号：201811649280.3）。汇健科技综合运用纳米材料技术、高通量生物检测技术、数据库及AI算法，已经构建了多元样本诊断及健康监测的高通量临床质谱平台，适用于微量样本的短肽富集、检测、分析一体化技术拥有原创自主知识产权，在硅基微纳材料、质谱检测试剂盒、AI算法获得多项国内发明专利(ZL201810163433.7、ZL202010054067.9、ZL202310389621.2, 以及高价值专利（ZL201210252926.0）。众行致远，合力共为，双方将通过优势互补、深度协作，聚焦肿瘤诊断应用场景，共同致力于新一代质谱诊断产品研发，引领技术创新升级，为临床诊断提供更卓越、更多元化的解决方案，用科技力量守护患者健康。关于热景生物北京热景生物技术股份有限公司（股票代码：688068），成立于2005年6月，是一家以“发展生物科技，造福人类健康”为使命的生物高新技术企业。公司不断探索自主创新诊断技术平台，积极研发拓展液体活检癌症早筛技术，建立包括蛋白标志物、糖链外泌体、DNA甲基化的多组学诊断技术平台；同时，成立未来技术研究院，探索前沿科技，积极布局抗体药物、核酸药物、活菌药物等生物制药领域，打造从诊断到治疗的全产业链发展战略。公司于2019年在科创板上市，近年来荣获2021最具价值科创板上市公司，荣登2022年科创板上市公司百强榜单，上榜2021中国新经济企业500强，被认定为北京市专精特新“小巨人”企业，入选北京民营企业百强。公司始终聚焦科技创新，持续探索新的诊断技术、发现新的诊断标志物；同时不断探索新的业务领域，加快在生物制药领域的全面布局。用科技助力国家“十四五”发展战略，为构建人类卫生健康共同体奋斗！