有关LPS作用的具体细节虽不完全了解,但此环节已经清楚,内毒素进入体内后可激活体液及细胞反应,产生一系列严重后果。在体液方面,LPS可激活补体途径,影响凝血系统、增加纤维蛋白形成,减少纤维蛋白清除,最后导致凝血功能的紊乱,发展为DIC。除体液作用外,LPS还可刺激数种细胞分泌许多活性分子。经LPS刺激后,B细胞多克隆激活,分泌免疫球蛋白;浆细胞和嗜碱粒细胞产生化学趋化因子、组胺和5-羟色胺;血小板分泌生长因子及凝血因子;中性粒细胞释放活性氧;巨噬细胞及内皮细胞产生和释放细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)。
单核-巨噬细胞如何识别LPS,LPS的信号在细胞内如何转导?目前已清楚,单核-巨噬细胞与LPS反应至少需要两种成分参与,一种成分为LPS结合蛋白(LBP),另一成分即为细胞受体CD14。由于LPS具有双向性,在体液中常有乳化倾向,使许多LPS单体乳化成LPS聚集体。LBP对LPS具有高度的亲和性,并能解离聚集的LPS,组成LPS-LBP复合物,并转运至细胞膜上的CD14分子。CD14是一种糖蛋白,经由GPI锚定在髓样细胞膜上。由于GPI尾部不跨越整个细胞膜上与信号传导器相连,因此肯定有其他受体参与信号的传导。
最近Janeway等发现,Toll样受体家族至少由10个Toll样受体组成,其中Toll样受体4(TLR4)可激活NF-iB和诱导其他细胞因子的表达。而后,Yang等发现了该家族的另一种蛋白,它在所有淋巴样细胞中表达,并能在膜外与LPS结合,在细胞内区域传导LPS反应,可能为另一个Toll样受体。但TLR4似乎是CD14的共同受体,它直接受LPS介导,使细胞因子释放。
尽管LPS受体拮抗剂对内毒素的治疗有一定疗效,但问题是其必须在内毒素与受体结合前应用,否则疗效将会受到影响。另一措施是阻断LPS信号转导,数条信号转导途径涉及多种蛋白激酶,如PKC、PTK、MAP激酶及脯氨酸介导蛋白激酶等,这些转导信号呈瀑布样过程促使大量的促炎细胞因子(IL-13、IL-6、TNF-α)和其他介质(NO)释放,这些细胞因子及介质又可进一步作用于靶细胞,激活靶细胞内的许多酶并造成继发性的瀑布过程,如激活磷脂酶(PLA2)、磷脂酰胆碱、CPC、PLC、PLD、磷脂水解酶,促进脂质介质的释放。后者进一步激活许多蛋白酶并经二己酰甘油鞘磷脂酶﹑酰基鞘氨醇及NF-κB等途径产生细胞毒作用。抑制这些转导过程,可能对治疗内毒素的细胞毒性作用有效。
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