LPS拮抗剂简述

理论上如能阻止LPS与组织细胞上的受体结合就能阻断内毒素的毒性作用。E5531是一种内毒素拮抗剂，是根据荚膜红细菌（Rhodobacter capsulatus）脂质A（RcLA）的结构合成。RcLA能抑制其他细菌LPS诱导的细胞因子产生。E5531与RcLA一样对内毒素具有拮抗作用，但与RcLA不同，它对内毒素无强力的拮抗作用，即使提高E5531的浓度也是如此。如果在E5531的C3及C3'位点连接处以己酰连接取代后，其拮抗内毒素的作用明显增强，这是由于己酰连接能防止水解作用。

用甲基阻断C6处羧基后﹐E2231的稳定性也大大提高。有关E2231的作用机制是它可能在细胞受体水平抑制了LPS的作用，特别是对脂质A的作用。E2231对细胞受体的亲和力大于脂质A。各种内毒素的作用是通过脂质A起作用的，因此E2231能拮抗各种内毒素对单核细胞诱导的TNF-α释放作用。实验也证明，它能阻止内毒素诱导的全身单核细胞释放IL-1、IL-6、IL-8及IL-10，也能阻止巨噬细胞释放NO。

LPS浓度越高，所需起抑制作用的E5531的量也越大。在静注LPS 的小鼠中，E5531能抑制TNF-α的释放并减少死亡率，疗效呈剂量依赖性。另一研究比较了E5531与β-lactim 抗生素对E.coli腹膜炎小鼠的治疗作用，发现E5531或抗生素单独使用只能对小鼠提供暂时的保护作用，如联合应用则可明显延长对动物的保护作用，提高长期生存率。按此设计，联合用药组7d后仅有4/30的小鼠死亡，而单用E5531，有6/30的小鼠死亡，单用抗生素有21/30的小鼠死亡。联合应用能提高保护效果的机制可能是在应用抗生素时，大量细菌被杀死，释放出大量内毒素，如果同时应用E5531，能有效地拮抗内毒素的作用。E5531与抗生素联合应用可减少内毒素对机体的毒性作用，提高抗生素治疗败血症的疗效。目前，E5531对败血症的临床疗效试验正在进一步实验中。