早在1987年,Palmer 等人即揭示了EDRF的许多生物活性是由一氧化氮承担的,E-DRF与一氧化氮两者在溶液中有相似的半衰期,两者均在酸性环境中稳定,在氧原子及超氧化离子存在的情况下自动激活;两者均为亲脂性,易于渗透过生物膜;均与血红蛋白发生反应,并激活鸟嘌呤环化酶从而提高环磷酸鸟苷的水平;抑制血小板聚集和血小板与内皮细胞表面的黏附,扩张动静脉平滑肌和表现出细胞毒活性。因此推断两者是同一物质。
由左旋精氨酸合成一氧化氮和左旋瓜氨酸的过程广泛存在于血管内皮细胞、活化的巨噬细胞、中性粒细胞和血小板等许多种细胞中。其前体可由食物摄取或经过肝脏鸟氨酸循环和内皮细胞从左旋瓜氨酸合成,提示这是个循环过程。该过程受制于左旋谷氨酸盐,由左旋精氨酸合成NO的途径如图15-1所示。它涉及末端胍基氮的氧化,受NO合成酶控制。
这些酶是根据它们是诱导酶还是合成酶以及它们的辅因子来分类的。合成酶存在于内皮细胞和脑组织,但不存在于巨噬细胞和中性粒细胞,必须与钙离子、钙调蛋白、NADPH同时存在才能发挥作用。一氧化氮合成的激活可发生在合成细胞本身或远离合成细胞的其他细胞,激活的结果是可溶性鸟嘌呤环化酶的激活使cGMP产量增加,通过刺激内质网摄取钙离子或增加细胞膜钙离子ATP酶活性和(或)抑制钙离子内流入胞使钙离子排出增加,从而降低细胞质钙离子浓度,以及激活蛋白激酶,使血管松弛。
左旋精氨酸-一氧化氮途径可被左旋精氨酸含NG的类似物抑制,这些类似物包含NG-甲基-左旋精氨酸(L-NMMA);NG-硝基-左旋精氨酸(L-NA)及其甲基脂化物NG-硝基-左旋精氨酸甲基脂化物(L-NAME),一般认为它们具有立体结构及专一性,是浓度依赖的竞争性拮抗剂,尽管目前有证据表明在一些细胞其抑制作用已不可逆,但它们仍未被广泛应用于研究该途径在细胞功能中的作用。
由于L-NMMA在内皮细胞中可被转化为左旋瓜氨酸从而成为合成左旋精氨酸的底物,因而使情况变得更为复杂。一氧化氮的产生对血管反应性的丧失起主要作用,最后不可避免地造成多器官功能衰竭直至死亡。
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