细胞外的核苷酸可以发挥自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)的激素样作用,并调节许多细胞生理活动和参与免疫炎症及病理反应,如核苷酸(ADP、ATP及其衍生物)能使细胞膜通透性升高,允许部分小分子物质自由通过等。
从细胞释放出来的核苷酸,能够同特异性细胞膜上嘌呤受体(purinergic receptor)结合并发生效应。嘌呤受体既可作为离子通道,也可偶联于磷脂酶、腺嘌呤环化酶并驱动信号转导途径(adenyl-cyclase signal transduction pathway)。嘌呤受体可分为两大家族:P1和 P2。P1由腺苷所激活;P2由ATP、ADP及其衍生物所激活,P2可再分两类:P2X和P2Y。P2X嘌呤受体家族至少含有7个不同亚型,即从P2X1到P2X7,每个均是两次跨膜离子通道蛋白质,选择性分布在易兴奋细胞上,如神经元、平滑肌细胞、横纹肌细胞、巨噬细胞。P2X嘌呤受体通道与ATP结合,导致对Ca2+具有通透性,作为非选择性的阳离子通道,一旦激活,细胞外的Ca2+中可以进入胞内,使胞内Ca2+浓度升高。
P2Y嘌呤受体7次跨膜,与G蛋白偶联,参与细胞的代谢营养,其至少有6个不同的亚型,P2Y,到P2Y1到P2Y6嘌呤受体分布广泛,表达在不同起源的细胞上,如上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞,成纤维细胞、神经元细胞、单核-巨噬细胞,受体通过异源性三聚体G蛋白偶联到效应器上,发挥其刺激或抑制腺苷环化酶的作用。P2Y嘌呤受体也能够刺激磷脂酶的活性,并可增加胞内Ca2+浓度。另外,通过受体的介导和促使前列腺素释放的机制,P2Y嘌呤受体可增强cAMP的产生。P2Z受体(P2X7)几乎表达在所有炎性免疫细胞和某些转化细胞株(如某些癌细胞株)。
P2Z受体的胞外ATP通道开放后所引发的反应有:①Ca2+和Na+快速内流。②K+快速外流。③细胞膜发生去极化。④磷酸化小分子代谢产物外流。⑤细胞变圆肿胀。⑥抑制巨噬细胞的胞饮和吞噬活动。⑦细胞内微管网络解聚(disaggregation of the microtubule network)。⑧胞吐颗粒内容物释放。⑨细胞死亡,包括细胞凋亡。⑩IL-1β等细胞因子成熟和释放;近来还发现其参与细胞内分枝杆菌的非NO依赖性杀伤免疫反应。
P2Z可从3个方面有别于其他P2受体:①受体激活不仅形成内向的离子电流,也出现细胞的渗透性(permeabilization)增强。②苯甲酰基-苯甲酰基ATP[2',3'-(4-benzoyl)benzoyl ATP]是P2Z最有效的激动剂,但ATP效力较低。③其激活效应能被细胞外镁离子所抑制。大鼠P2X7,功能是其可形成一个对小分子阳离子具有渗透性的通道,也可形成溶解细胞的孔道。短暂使用ATP(1~2 s)刺激P2Z受体,其表现类似于其他P2X受体,并可以短暂性开放通道;重复或延长使用激动剂造成细胞渗透化;降低细胞外镁离子浓度可增强其生物学效应。渗透化的发生涉及由239个氨基酸残基所组成的胞质区C端,因为C端缺失尾部177个残基后不能出现细胞渗透化,但不影响小分子阳离子通道。
P2受体参与LPS的巨噬细胞激活反应,P2X7能引起LPS诱导的ERK1(extracellularsignal-regulated kinase 1,细胞外信号调节激酶1)和ERK2的最大限度的活化,上调诱导型NO合成酶(iNOS)的表达。P2X7的C端与LBP和BPI的保守结构域同源,P2X7在内毒素信号转导和巨噬细胞的活化中起着重要作用,可能成为内毒素血症治疗的靶位。
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