Lps基因的等位基因突变可引起内毒素耐受,但对免疫反应和免疫发育无影响。Lps基因突变株对其他病原体及产物反应正常。Beutler认为,只有一个独一无二的途径转导LPS跨膜信号发放,Tlr4 基因可能是哺乳动物中LPS惟一的感受器,因为假如存在替代途径,纯合子的Lps 基因突变株不应该完全阻止内毒素信号转导效应;但此时对牙龈卟啉单胞菌的LPS反应正常,故无法解释;C3H/HeJ小鼠巨噬细胞慢性感染卡介苗(BCG)后,对LPS的低反应性可以恢复,这可能是TLR2取代TLR4的结果。但这种推断仍有争议,有关细节有待进一步阐明。但关于TLR受体作为细胞膜的膜表面受体参与宿主的天然免疫应答,已经达成共识。
有人认为TLR2可以介导LPS的信号转导作用,后来其他学者将商品化的内毒素再经过提纯,使其变成无蛋白质的 LPS,或用人工合成的LPS分别刺激只表达TLR2或TLR4的细胞,发现只有表达TLR4的细胞可以介导LPS的信号效应,而表达TLR2的细胞对LPS刺激不发生细胞因子表达效应。可能的原因是,商品化的LPS中含有“内毒素蛋白(endotoxin protein)”,该物质可以通过TLR2发生信号转导效应。由此可见,在机体细胞内,革兰阴性菌在崩解时或繁殖时释放出内毒素分子,由于存在LPS和“内毒素蛋白”,可以通过TLR4和TLR2共同发挥效应,促使基因表达,这是一种综合性效应。
LPS 内化后,作用于TLR4,使相对应的TLR4发生同源性TLR4二聚化,通过激活一些酶,促使细胞因子表达,TLR家族其他成员也可以发挥协同作用。TLR的特异性与不同的TLR的协作可能有关。如TLR2能够识别支原体、革兰阳性菌、分枝杆菌中的成分,TLR2在识别革兰阳性菌的肽聚糖时,需要TLR6的参与:TLR2和TLR6均募集到巨噬细胞的吞噬体(phagosome)内,在物理上与肽聚糖发生联系,进行识别活动;相反在TLR2识别革兰阳性菌的另一成分脂肽(lipopeptide)时,TLR6并不参与。可见TLR受体在识别配体的特异性时,不同TLR之间是互相协作的。TLR4则以同源性受体二聚化进行特异性识别内毒素。
细菌的DNA也可以刺激宿主免疫细胞,其机制是通过未甲基化的DNA进行,但哺乳动物细胞DNA的CpG未甲基化的频率很低,绝大多数都已甲基化,因此没有免疫刺激作用。CpG的 DNA能够诱导THl样炎症反应,所以许多学者运用CpG的 DNA作为免疫佐剂治疗癌症及过敏性和感染性疾病。当细胞中Tlr9(Tlr9-/-)基因敲除后,即不对CpG发生作用,包括脾细胞增生、巨噬细胞的炎性细胞因子的生成及树突状细胞的成熟等。TIr9-/-大小鼠能够抵抗CpG的致死性效应,其血清中前炎症因子无变化,体内CpG介导的THl样反应消失,可见,TLR9能识别细菌DNA中的CpG。脊椎动物免疫系统经过进化后靠产生特异性的TLR9以区别细菌CpG和自我DNA。TLR5可识别细菌鞭毛蛋白,以及参与天然免疫应答反应。
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