不同物种的TLR4对内毒素（LPS）表现出不同的效应

一、Toll基因位点

（1）果蝇中已鉴定出8个Toll基因位点，Toll 1，Toll 2、Toll 3、Toll 6，Tol1 8位于3号染色体；Toll 4、Toll 5、Toll 7位于2号染色体上。

（2）在小鼠TLR家族中对TLR4了解比较清楚，它位于4号染色体，在B-83.3位点上。

（3）已经发现人类有10个TLR家族成员，如TLR1在4p14、TLR2在4q32、TLR3在4q35、TLR4在9q32-33等。

二、TLR家族成员的结构特点

TLR基因具有多态性，存在种属差异。Beutler等从种系发生的基础上利用遗传互补技术研究认为，TLR4是单核-巨噬细胞进行LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）跨膜信号转导中唯一的限速因子。同时也对具有亲缘关系物种的TLR4进行分析，发现TLR4 也在进化。在爬行类，双栖类、鱼类等物种中因缺乏TLR4，故对LPS 反应低下。TLR4感知LPS 的功能是温血动物对侵入体内的微生物群体产生保护性应答的必要条件。人类TLR4具有适度的多态性，种族间存在显著变异。

所有Toll家族的成员都是Ⅰ型跨膜蛋白质，具有类似的胞外结构域，包含18~31个亮氨酸富集重复结构体（leucine-rich repeats，LRR），大约由200个氨基酸所组成的相似的胞质结构域，后者类似于IL-1R的胞质结构域，故称为Toll/IL-1R同源区（Toll/IL-1-receptor homologous region）。

在人类TLR的TIR（Toll/L-1 receptor）结构域中，与果蝇的一致性为32%；与IL-1R的TIR的结构域的一致性为20%。Toll家族的胞外结构域较大，由550~980个氨基酸组成，可能有多个配体结合位点。来自果蝇的遗传证据显示，Toll胞外结构域的氨基末端的半数都能与配体相结合。不同物种的TLR4对LPS中不同的脂质A表现出不同的效应，如小鼠TLR4对LPS以及同源物LA-14-PP都能引发内毒素生物学效应，而人类仅对LPS发生激动效应，对LA-14-PP则为拮抗效应。TLR4胞质区高度保守，而胞外区高度变异，以适应不同的配体分子。

Toll家族的胞外结构域具有多样性，如TLR2和TLR4的胞外域的一致性为24%，可能参与不同配体的结合和信号转导作用。即使在小鼠和人类的同源性基因中，仍存在胞外结构域的多样性，如人类的TLR4的胞外结构域和小鼠TLR4的一致性为53%，然而其胞质区同源性为83%。TLR多型性在不同个体可能会产生不同的结果，病原体发生变异，宿主的识别受体也会变化，可以理解为宿主和病原体之间的“军备竞赛”。

目前了解较清楚的TLR为TLR2和TLR4。TLR的不同成员在机体分布不一，TLR1分布比其他TLR更广泛，更丰富；TLR2在大脑、心脏、肌肉、肺脏、胰腺和胎盘表达更高；TLR3的表达与TLR2类似；TLR4和 TLR5的表达较少，TLR4大量表达在胎盘和外周血液白细胞，而TLR5则在卵巢和单核细胞表达丰富；TLR6表达在脾脏、胸腺、卵巢和肺脏。

TLR1呈现普遍存在的特点；TLR2、TLR4、TLR5呈现限制性表达的特点；TLR3呈现特异性表达的特点。一个细胞可以存在多种TLR，不同却又重叠分布的配体识别模式的表达和调节可能构成许多丰余的TLR家族的基础。同一类型细胞的TLR表达具有独特性和一定的限制性。不同种组织中许多TLR的mRNA转录也有变化，同一基因可编码不同蛋白质，如 TRL4可编码跨膜型TLR4 以及可溶性TLR4，后者能抑制LPS的效应。