脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是一种内毒素(Endotoxin),当其作用于人类或动物等其他生物细胞时,就会表现出多种的生物活性。LPS的生理作用是通过存在于宿主细胞的细胞膜表面的Toll样受体(Toll-like Receptor、TRL)4(TRL4)而体现的。
1997年,Medzitov等在《Nature》报道人类存在与果蝇Toll受体同源的Toll蛋白,在激活获得性免疫中起信号转导作用。次年,Poltorak等在《Science》发表Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)基因在C3H/HeJ和C57BL/10ScCr小鼠均有突变,并导致天然内毒素耐受(endotoxin tolerance,ET)等文献后,开始了TLR研究的热潮。随后证实,TLR4是内毒素(LPS)跨膜信号转导的关键受体,这为内毒素血症的发病机制和治疗的研究开拓了新的视野,其他关于TLR参与相关病原体及其产物的信号转导的报道,可为感染性疾病的发病和治疗提供新的思路。
一、Toll基因和受体的来历
Wieschaus等在果蝇发育遗传基因筛选研究中推测:若果蝇受精卵发生致死性突变,可能会影响到其胚胎发育的模式。随后,他们发现了一株果蝇品系,其杂合子的雌蝇所产的胚胎不能孵化出幼蝇。Nusslein-Volhard看到由Wieschaus 提供的缺乏腹部细胞类型发育的未孵化成功的果蝇胚胎表皮表型(cuticle pattern)后,惊喊到“Toll”(德语俗语,类似于中文“好极了”、“了不起”等),于是将影响该表型的基因命名为Toll基因,其编码的相应蛋白质为Toll蛋白,生物学上“Toll”由此而得名。
Toll信号转导途径在果蝇早期胚胎发育时,参与其胚胎背腹轴的形成;成蝇时参与抗支原体感染反应。Toll 基因首先在果蝇发现,相隔多年才证实TLR广泛存在于植物、低等动物、哺乳动物。已发现人类有10个TLR,其结构和功能高度保守,均参与机体天然免疫反应,是否也参与胚胎发育还有待论证。
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