机体能够及时地识别LPS(脂多糖,lipopolysaccharide)的存在,如血清中的游离型LPS或革兰阴性细菌细胞膜上的LPS,是机体发挥天然免疫的首要环节之一。天然免疫中的模型识别受体(patternrecognition receptor)TLR4识别具有一定空间构象的LPS后,可以激活相关信号转导分子,诱导出炎症反应和抗炎症反应。LBP(脂多糖结合蛋白,lipopolysaccharide-binding protein)与LPS中的脂质A有高度亲和性,可以及时识别LPS及细菌表面的LPS,并与之结合,通过以下两个环节表现出其生物学效应。
1、介导炎症反应
一方面,LBP通过mCD14激活单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等,使其产生TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等介质,其中TNF-α在内毒素休克的早期发生中起着最为重要的作用,此时使用抗TNF-α单克隆抗体,可以提高内毒素休克患者的生存率。内毒素血症发展至晚期与高迁移率组蛋白-1(high mobility group protein-1,HMG-1)的升高呈正相关,此时使用抗HMG-1单克隆抗体可显著提高内毒素休克晚期患者的生存率。LBP能够明显增强LPS对TNF-α的诱生作用,增强TNF-α mRNA转录的速度和程度,促使TNF-α浓度由40mg/L迅速上升到10000mg/L,而LBP本身并不能够诱导TNF-αmRNA 的转录和TNF-α的产生。
对LBP进行显性失活突变(dominant-negative mutation),使之不表达LBP,则LPS刺激TNF-α产生的效应会显著下降。另一方面,LBP通过sCD14激活,损伤血管内皮细胞,促进炎症介质向血管外渗透,促进单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等细胞与血管内皮细胞黏附并进入炎症组织,加重炎症反应;进入细胞间质的LBP,还可以刺激巨噬细胞、上皮细胞和平滑肌细胞,增强其对LPS的反应。
2、缓解炎症反应
LBP可以通过调理作用促进单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞吞噬被调理的LPS或革兰阴性细菌,及时地清除进入体内的LPS和革兰阴性细菌;LBP还可以催化LPS微粒(micelle)与高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)颗粒直接结合,其步骤分为两步:①LPS被转移到sCD14。②从LPS-sCD14再转移到HDL。而HDL能够结合LPS,使LPS单体形成LPS聚集体,直接中和内毒素的毒性生物学效应,并也可以促进LPS的内化活动,通过内化到溶酶体内进行分解,使LPS失去其毒性效应。
LBP既可以通过激活单核细胞、巨噬细胞等释放炎症介质损伤血管内皮细胞等介导炎症反应,又可以通过调理作用,加速宿主清除LPS和细菌,并催化LPS与HDL相结合,中和LPS的生物学活性,减轻炎症反应,故可在一定程度上调节LPS所致的炎症反应。但LBP的主要生理功能是传递LPS分子,使LPS聚集体解离为单体,以有利于LPS暴露其内部结构并使之与CD14分子接触,即以介导细胞反应为主。也就是说,LBP介导激活效应的活性较缓解炎症反应的活性强。
另外,LPS也可与杀菌渗透性增强蛋白、HDL、乳铁蛋白(lactoferrin)等结合,后三者具有拮抗内毒素毒性的作用。多形核中性粒细胞中的杀菌渗透性增强蛋白可使单体状态的LPS发生聚合,聚合后被吞噬到溶酶体内消化分解,而不发生内毒素信号作用,并以此拮抗内毒素的毒性作用;另外,杀菌渗透性增强蛋白还可介导巨核细胞的吞噬反应。并因此参与宿主抗微生物的防御反应。因杀菌渗透增强蛋白与LPS的亲和力是LBP的50~70倍,因此其拮抗LBP的效果明显。
综上所述,LBP在宿主机体发生内毒素血症中扮演着重要的角色。
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