脂多糖——针对革兰阴性菌的药物靶标

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2020/07/22 14:52

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脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是所有革兰阴性细菌外膜的主要组成部分,维持了细菌的结构完整性,并保护细菌膜免受某些化学物质的攻击。LPS被称为内毒素,是革兰阴性菌主要致病成分,可引起强烈免疫反应,导致几乎所有的真核细胞发生形态、代谢和基因表达变化,刺激宿主细胞因子失控性表达,发生严重感染。败血症就是由LPS引发的重要疾病之一,败血症发作时,患者体内LPS浓度将极大提高,以至于身体出现灾难性的炎症反应。大量实验证实,LPS、LPS结合蛋白(lipopo-lysaccharide-bindingprotein,LBP)和LPS受体系统参与了炎症反应的病理生理过,且LBP/LPS受体是体内增敏LPS细胞效应的重要系统。本文将LPS及LPS介导的信号通路中主要相关蛋白及受体的研究现状作一概述。

革兰阴性细菌 LPS由三部分组成,是 O-特异多糖(O-Antigen),由长度特定的重复单位首尾相连形成不同聚合度的聚合物,因细菌不同而存在差异,且通常具有良好的抗原性,又称之为“O-抗原”；是核心多糖,由庚糖、半乳糖、２-酮基-3-脱氧辛酸 (KDO)组成,所有革兰阴性菌都含有这种(在细菌种间略有差异)组分；是类脂 A(lipidA),所有革兰阴性菌的类脂 A 结构基本相似,也是其产生“毒性”的物质基础。对缺乏 O-特异多糖仅由类脂 A 与核心多糖组成的LPS称为粗糙型LPS,即Rough-LPS(R-LPS),相反含有一定数量 O-特异多糖的 LPS 称为光滑型 LPS,即 Smooth-LPS(Ｓ-LPS)。 e.colilll来源的LPS对人巨噬细胞会产生不同的效应,表现在 R-LPS和Ｓ-LPS具有不同的生物学活性；在体外,R-LPS激活人巨噬细胞先天性免疫应答更占优势。

类脂 A 是 LPS的疏水性基团,可以将亲水性的核心多糖和 O-抗原黏附在革兰阴性细菌外表面构成完整的细胞外膜。另外,类脂 A 也是 LPS的活性成分,其结构在同一细菌的不同菌株之间比较保守。同时,类脂 A 的结构也富于多样性,在不同种类的细菌中,类脂 A 结构在细节上会有所不同。类脂 A 基本组成单位是以1'-6糖苷键相联的 D-葡萄糖胺双糖,其中一个糖基的５位上连着核心寡糖,两个糖基的１和４位上的羟基被磷酸取代,其他位置上的羟基和胺基都被脂肪酸取代。类脂A结构的修饰主要包括脂肪酸链和磷酸基团的修饰。除此之外, 类脂A的形态也与 LPS的生物学活性相关,Netea等提出,类脂A圆锥形构象比圆柱形更具活性。 Li等的实验结果表明,类脂 A 酰化水平越低其对细胞膜的穿透能力更强,酰化程度也影响 LPS诱导的细胞因子水平。

大量研究表明,由 LPS所介导信号通路中的主要相关蛋白有LBP、白细胞分化抗原14(clusterofdifferentiationantigen14,CD14)、髓样分化因子２ (myeloiddiffeRentiAtionfActoR2,MD-2)、Toll样受体４(Toll-likeReceptoR4,TLR4)等。其中,LBP为急相蛋白,能将 LPS转运到 CD14并形成三元复合物；CD14作为 LPS/LBP 复合物受体,介导LPS性细胞反应,且 CD14还能调控TLR4依赖性的LPS内吞作用；MD-2为分泌型糖蛋白,是 LPS 激活 TLR4受体的细胞外衔接蛋白；TLR4受体属Ｉ型跨膜蛋白,与 MD-2组成 LPS受体复合物完成 LPS信号转导。另外,近年来有研究者提出细胞质内也存在LPS受体,LPS与细胞内受体的结合可激活炎性酶 Capase-11,进而启动巨噬细胞中的自我毁灭程序。

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