摘要
近日,中山大学附属第七医院潘逸航副院长研究团队发现阿仑膦酸盐铁纳米螯合剂可以有效治疗腹膜癌,相关研究成果已发表在国际知名期刊《ADVANCED SCIENCE》(IF=17.521,一区top期刊)上。
△ 图1
国际知名期刊《ADVANCED SCIENCE》
02 研究背景
铁是各种细胞代谢的必要元素。癌细胞在其增殖、侵袭和转移过程中对铁有很高的需求。阿仑膦酸盐(ALN)是一种FDA批准的具有金属螯合能力的双膦酸盐,在本研究的理论和实验中,最初被证明可以选择性地结合细胞内的Fe3+。
因此,研究中合理地设计了CaALN铁纳米螯合剂,通过耗铁和钙积累的协同作用来杀死癌细胞。体外实验和RNA测序分析表明,CaALN纳米药物通过消耗Fe、干扰DNA复制、触发细胞内活性氧(ROS)来抑制癌细胞的增殖。同时,释放的Ca2+和ROS相互促进并诱导细胞大分子损伤,导致癌细胞线粒体凋亡。
在含有人卵巢癌细胞SKOV3的腹腔内播散性小鼠模型中,CaALN纳米颗粒选择性地在肿瘤组织中积累,并导致肿瘤生长和腹水形成的显著迟缓。治疗组中携带SKOV3的小鼠的平均生存时间从33天延长到90天。这些结果表明,阿仑膦酸盐来源的铁螯合剂可作为治疗腹膜癌的有效策略。
03 研究方法
为评价CaLAN的体内分布,通过腹腔注射5×106 SKOV3细胞至NOD/SCID小鼠体内,建立腹腔内播散性肿瘤异种移植模型。
值得注意的是,SKOV3细胞稳定地转染了携带荧光素酶(Luc)基因的慢病毒,该基因可表现出较强的生物发光信号,并被动物活体成像系统捕获。
△ 图2
实验中动物体内成像使用了博鹭腾AniView系列多模式动物活体成像系统进行拍摄。
为了实现体内实时监测,CaALN纳米颗粒用DiR荧光标记。如图3 A第一行所示,腹腔内可检测到荧光素酶信号,提示腹腔内异种移植小鼠模型成功建立。肿瘤建立14天后,通过腹腔注射CaALN/DiR或游离DiR来评价CaALN纳米颗粒在小鼠体内的分布。
肿瘤和器官的图像和定量荧光强度证实了腹腔注射CaALN纳米颗粒可以在注射4h后靶向肿瘤组织(图3 A,B)。在游离DiR组中,荧光不仅分布在肿瘤部位,而且还分布在肝脏和脾脏(图3 C,D)。CaALN的肿瘤靶向优势可能归因于腹膜-等离子体屏障的存在,它在腹膜腔内保持了较高的区域的CaALN纳米颗粒浓度,并最终被癌细胞吸收(图3 E)。相比之下,小分子可以通过腹膜-血浆屏障进入腹膜下毛细血管,并通过肝、脾进行代谢(图3 F)。
△ 图3CaALN的体内生物分布。
腹腔注射后SKOV3荷瘤小鼠体内时间依赖性生物发光和荧光图像。
经腹腔注射A)CaALN/DiR和C)游离DiR后SKOV3荷瘤小鼠生物发光和荧光信号随时间变化的图像
B、 D)在腹腔注射72小时后,从SKOV3荷瘤小鼠解剖的肿瘤(Tu)、肝脏(Li)、心脏(He)、脾脏(Sp)、肺(Lu)和肾脏(Ki)的体外生物发光和荧光图像。
E) CaALN纳米颗粒和小分子的体内分布图示。
F) 用CaALN/DiR和DiR处理的小鼠体外组织的荧光强度(平均值±SD,n=3,***P<0.001,**P<0.01)。
受其体外抗肿瘤活性和体内肿瘤靶向能力的影响,作者进一步评价了CaALN纳米颗粒的体内肿瘤抑制活性。肿瘤细胞移植5天后,携带SKOV3的小鼠分别用PBS和两种不同剂量的CaALN(10和25mg/kg,n=8)处理。对其中5只小鼠进行定期成像并通过收集体重、腹围和生存数据进行监测。(图4 A)。
如图4 B,C所示,两种剂量的CaALN处理组的生物发光维持了15天,这意味着完全抑制了肿瘤的生长。
△ 图4
CaALN对SKOV3小鼠的体内抗肿瘤作用。
A) 使用SKOV3腹腔异种移植模型的体内抗肿瘤实验的示意图。
B) 生物发光图像,C)生物发光强度,D)体重,E)腹围,F)每个治疗组中SKOV3荷瘤小鼠的生存曲线。
G) 第31天的代表性肿瘤切片的H&E染色图像和隧道组织化学图像。
04 总结
在人卵巢癌细胞SKOV3的腹腔内播散性小鼠模型中已经证明,CaALN纳米颗粒腹腔注射给药主要积累在肿瘤组织中。此外,CaALN纳米颗粒治疗不仅降低了肿瘤负荷,而且抑制了腹水的形成,在卵巢癌的治疗中具有相当大的临床应用价值。本研究已经证明了一种独特的策略,使用阿仑膦酸钠形成的铁纳米螯合剂,可以提高治疗效力和减少小分子的副作用,以有效地治疗腹膜癌。
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