载药脂肪乳的快速稳定性分析

载药脂肪乳的快速稳定性分析

载药脂肪乳是近年来发展较快的一种新型药物制剂，主要应用于静脉注射。随着乳剂制备技术的进步和临床治疗的需要，脂肪乳作为一种重要的药物载体，以其优良的性能得到国内外药物研发人员的高度重视，应用在抗微生物、抗肿瘤及治疗心脑血管病等药物中的应用前景广阔。许多药物的水溶性较差，难以实现注射，或必须与有机溶剂混合才能制成注射剂。而有机溶剂本身可能具有一定的毒性并且会干扰药物的作用，将无毒脂肪乳剂作为溶剂与某些药物组合不仅能够降低发病率，还能达到缓控释的目的。目前，多种载药脂肪乳剂已先后上市并投入临床使用，且临床效果良好。

但是脂肪乳属于热力学不稳定体系,长期贴存过程中可能会发生分层、絮凝、聚集、破乳等变化,因此稳定性是乳剂开发的核心与关键。然而传统评价乳剂稳定性的方法—观察法或离心沉淀法,在预测产品稳定性方面存在周期长、准确性差、不易重现等缺点；测试粘度，粒度，Zeta电位等指标需要在不同储存周期反复测量变化情况，耗时耗力。为了解决稳定性快速判定的问题,可以选用 LUMiSizer®快速稳定性分析仪来考察不同配方或工艺条件对产品稳定性的影响

本文考察羧甲基纤维素钠、透明质酸羧、甲基壳聚糖3种增稠剂对丙泊酚乳状注射液稳定性的影响。

1，测试原理

Fig1 Test Principle

使用近红外光源（或多光源系统）不断照射整个样品，在样品离心加速分离的同时，与光源平行的检测器随时间连续监测并反应样品的透光率变化，从而形成样品在分离过程的空间和时间透光率图谱。通过配套的分析软件，既可定性分析样品详细的失稳过程，又可对样品间的不稳定性指数，界面分层，颗粒迁移速度，粒度和分布等进行定量分析和比较。

2，样品和测试条件

2，1，样品制备：称取处方量的大豆油和中链甘油三酯置于恒温水浴锅内,剪切分散混合均匀,加热至50℃,加入卵磷脂、油酸和丙泊酚,高速剪切至完全溶解,使之成均匀澄清溶液。另取注射用水加人处方量甘油和考察量增稠剂,见表1,在氮气保护下搅拌剪切混合均匀,然后将磷脂油溶液加入甘油水中,高速剪切后制得初乳。采用高压均质法在60MPa压力下循环6次,调节pH值至8.0,充氮熔封于安瓿中,121℃高压灭菌15min,即得。

Tab 1 Addition scheme of thickening agents

2，2，稳定性分析仪测试条件：LUMiSizer®，NIR光源，20℃，4000rpm，50min

3，测试结果

3，1，静置观察结果：记录在20℃条件下,放置30d后的样品情况见表2。

Tab 2 Observation results of samples

没有增稠剂的0#空白出现1.86mm的析水和2.04mm的沉淀,说明丙泊酚乳状注射液添加的乳化剂和助乳化剂在一段时间后乳化能力减弱,导致出现破乳和团聚。1#,2#,3#分别是羧甲基纤维素钠0.02%,0.1%,0.5%添加量样品。吸水量相对空白有一定的减少,但是随着添加量的增加出现了比较严重的絮集和沉淀,推测过多的钠离子影响了乳滴之间的静电斥力,导致发生了聚集沉淀。4#,5#,6#是透明质酸的不同添加量,它们相对于空白样品的析水量、沉淀量都明显减少,说明透明质酸悬浮能力最佳,同时具有良好的控制析水的能力。7#,8#,9#中羧甲基壳聚糖控制析水的能力较好,悬浮能力先增加后减少,添加量过多时容易发生絮集和沉淀。

3，2，稳定性分析仪透光率指纹图谱

Fig. 1 Transmission fingerprints of LUMiSizer®.

样品管水平放置，横坐标左侧对应样品管的顶部，横坐标右侧对应样品管的底部。红色为初始谱线，绿色为实验结束后谱线。谱线变化跨度越大，说明样品越不稳定。

由测试结果可以看出3种增稠剂对体系都具有一定的悬浮能力,但过多的羧甲基纤维素钠可能会降低乳滴表面荷电量,影响Zeta电位,造成发生絮集沉淀。与此同时,羧甲基壳聚糖的高浓度也同样产生过大的凝胶强度导致絮集沉淀的发生。透明质酸通过形成的三级网状结构可以起到良好的悬浮作用。

4，小结

快速稳定性分析仪的测试结果与静置观察一致,但在预测稳定性方面具有速度快、灵敏度高等优点。它能够完整记录样品分离的过程,并且直观显示计算所得的数据。同时LUMiSizer加速的分析方法在一定程度上能够反映体系内部组分之间的结合情况,如2#,3#图谱反映了羧甲基纤维素钠导致产品絮凝后迁移状态。