神经元蜡样脂褐质沉积症

神经元蜡样脂褐质沉积症

神经元蜡样脂褐质沉积症(neuronalceroidlipofuscinosisNCL)是一组儿童最常见的遗传性进行性神经系统变性病。虽然多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人其临床特点包括进行性痴呆、难治性癫痫发作和视力丧失。在病理上表现为具有黄色自发荧光特性的脂色素沉积在神经细胞和其他细胞内，导致以大脑皮质和视网膜为主的神经细胞脱失。超微结构检查发现脂色素在不同的临床亚型由颗粒状线状和指纹体状物质构成这些沉积物除在中枢神经系统的神经细胞内存在外可以在皮肤活检和血淋巴细胞的超微结构检查中发现对NCL的描述可以追溯到1826年Stengel对此病进行了首次描述并提出了蜡样质脂褐素沉积病的诊断1963年Zeman和Alpert在家族性黑蒙性痴呆患者发现患者脑内沉积物具有黄色自发荧光的特点，从而区别于其他的代谢蓄积性疾病。

以后的研究又有不同的命名，同义词包括：Santavuori-Haltia-Hagberg病，Jansky-Bielschowsky病Spielmeyer-Sjögren病，Kufs病及Batten病。Batten病有两个内涵，一是特指青少年型的NCL，另一个是泛指所有的儿童型NCL，1969年Zeman和Alpert把此病命名为神经元蜡样脂褐质沉积症，这一病名除美国和英国外已经被广泛应用。根据发病年龄、病程、超微病理改变和基因异常NCL分4个主要的亚型和4个地区性的变异型(表1)：婴儿型，晚期婴儿型青少年型和成年型，除此之外还有一些少见亚型约占所有NCL患者的12%～20%，主要是晚期婴儿型的4个变异型，包括芬兰变异型葡萄牙变异型、土耳其变异型和进行性癫痫伴智能迟缓型婴儿型和晚期婴儿型属于急性病的范畴，而青少年型和成年型属于慢性病 流行病学： NCL的发病率为每10万新生儿中出现1.2个患者，不同的国家和地区其发病率不一样，NCL的不同亚型发病频率在不同国家和地区也不尽相同，在芬兰婴儿型较常见，意大利晚期婴儿型常见，而在德国以青少年型居多，在我国明确诊断的患者也是以青少年型居多。

本病具有隐性遗传的特点，偶尔在成年型NCL出现显性遗传，但仅有大约20%的患者有家族史，14%的家族可以出现2个患病的儿童一个家族出现3个和4个患者分别为3.2%和1.17%。 病因： 是常见的遗传性进行性神经系统变性病，多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人。

在NCL的8个分型中目前已经有6个亚型发现基因异常，这些基因编码的蛋白有两种一种是溶酶体蛋白酶，另一种是膜蛋白。CLNl基因位于常染色体1p32，在223A→G和451C→T发生突变，该基因编码溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，这种NCL的病理特点是嗜锇性颗粒沉积，以出现嗜锇性颗粒为特点的青少年型NCL的致病基因也是编码PPTTl的基因。CLN2的基因位于常染色体11p15，在523→1G→C和636C→T发生突变编码胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶体肽酶(三肽酰肽酶TPPl)。CLN3基因位于常染色体16p12该基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名为Battenin。CLN2的基因位于常染色体13q22，可能编码一种膜蛋白，CLN6的基因位于常染色体15q21-23，编码蛋白不明确。CLN8的基因位于常染色体8p23，可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白。CLN4和CN7的基因目前还不明确。生化检查发现在CLNl存在溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶缺乏，在CLN2存在三肽酰肽酶。在CLNl的沉积物中存在鞘脂活性蛋白，CLN2的沉积物含有鞘脂活性蛋白和线粒体ATP合成酶C亚单位。CLN3CLN4CLN5、CLN6和CLN8沉积物中的主要成分是线粒体ATP合成酶C亚单位ATP合成酶C亚单位出现在线粒体和溶酶体膜上，它的赖氨酸末端出现甲基化而导致形成储存型的ATP合成酶C亚单位肌肉线粒体呼吸链的功能在青少年型NCL的没有明显的改变，线粒体ATP合成酶C亚单位在细胞内的沉积可能和该蛋白不能被溶酶体酶正常分解代谢所致。在疾病状态下作为代谢旁路，泛素溶酶体外蛋白降解系统在线粒体ATP合成酶C亚单位的分解可能发挥重要的代偿作用。

1.中枢神经系统NCL表现为具有黄色自发荧光特性的脂色素广泛沉积在神经细胞和其他细胞的胞质内，从而导致神经的气球样肿胀和以大脑皮质及视网膜为主的神经细胞脱失。病变在不同的亚型存在明显的差异在婴儿型和晚期婴儿型NCL大脑和小脑皮质的神经细胞脱失很完全，这些改变导致大脑皮质的显著萎缩和半卵圆中心的有髓神经纤维脱失，脂色素出现在胶质细胞和血管上皮细胞内。晚期婴儿型NCL的病理改变在不同患者间存在较大的变异在晚期婴儿型NCL的Wisniewski变异型出现广泛的脑萎缩，肿胀的神经细胞主要出现在齿状核-黑质-纹状体-丘脑区域，较少出现在大脑皮质而NCL的色素变异型的中央灰质可见轴突球形成。我们的一例晚期婴儿型NCL的中央灰质和脑皮质可以同等程度受到明显的累及，而且肿胀的神经细胞突起也出现在小脑分子层内。在青少年型NCL神经细胞的脱失不很显著，主要是第Ⅱ层的小神经细胞的丧失，100µm的厚片显示小神经细胞的丧失和脂色素在神经细胞核周体的出现以皮质Ⅲ和Ⅴ层更明显，其他神经细胞可以大量存在。成年型NCL的神经细胞脱失也不明显，主要表现为皮质和基底核的累及，这些改变常合并有轴突近端的脂色素增加，形成轴突的梭形肿胀。北方癫痫型的大脑皮质病理改变也比较轻微，小脑没有明显的病理改变。

2.视网膜另一组首先受到累及的细胞群是视网膜的感光细胞，可以出现在几乎所有的儿童型NCL，但成年型NCL和个别青少年型NCL没有明显的视网膜病。病变开始于感光细胞层，出现进行性的视网膜色素变性导致整个视网膜萎缩、视网膜血管狭窄和色素从视网膜色素细胞上脱失视网膜病随着病情的发展从视网膜周边向中心发展。

3.躯体非神经细胞躯体细胞也受到脂色素沉积的影响特别是各种腺体细胞和其他研究相同，我们的研究资料也表明在晚期婴儿型NCL的肝脏、胰腺、肾上腺也存在大量的脂色素沉积，而心肌细胞和结缔组织一般较少出现沉积物。皮肤小汗腺分泌部也受到累及。和中枢神经系统不同躯体非神经细胞累及后没有临床表现。

4.超微结构改变在NCL的超微结构检查可以发现5种不同的嗜锇性脂褐素颗粒，包括常规脂褐素、颗粒脂褐素曲线体、指纹体和微管聚集。单独依靠脂褐素的出现不能对NCL进行可靠的分型，但在NCL不同亚型的表现形式是不一样的，颗粒脂色素出现在婴儿型NCL，线样体和指纹体分别出现在晚期婴儿型和青少年型，极少有颗粒脂色素出现在青少年型患者，成年型NCL为混合型脂褐素颗粒。血淋巴细胞和小汗腺分泌部上皮细胞的超微结构检查更有助于NCL的诊断和分型，在小汗腺分泌部上皮细胞和淋巴细胞内颗粒脂色素出现在婴儿型、线样体出现在晚期婴儿型、指纹体出现在青少年型，我们发现青少年型患者存在不同形态的指纹体结构这些特征性的脂褐素颗粒需要在放大2万倍才能观察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素误为病理性脂褐素。

5.免疫组织化学线粒体ATP合成酶C亚单位是CLN2、CLN3CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉积物中的主要成分，免疫组织化学检查证实这些蛋白的沉积有助于NCL的诊断。

本病具有隐性遗传的特点，偶尔在成年型NCL出现显性遗传，但仅有大约20%的患者有家族史，14%的家族可以出现2个患病的儿童，一个家族出现3个和4个患者分别为3.2%和1.17%。80%NCL患者的首发症状为癫痫、痴呆失明或者运动障碍。20%的患者出现其他的首发症状，主要集中在青少年型的NCL，如行为异常、精神病、周围神经病、不随意运动和共济失调。出现非典型的NCL临床表现可能是常见亚型的个体变异，如合并多发性周围神经病、关节病和骨硬化病，有时很难区别是NCL的非典型表现还是两个病的巧合。

1.婴儿型CLN1发病年龄在0～2岁，表现为几乎完全的精神和运动功能衰竭，患者出现耐药性癫痫发作和类似于脊髓休克的症状如：腱反射减低和肌张力低下无视网膜的累及症状。有的婴儿表现为类似Rett综合征的临床症状，患者表现为智能和语言发育倒退，不伴有癫痫和视网膜变性。

2.晚期婴儿型NCL及其变异型(1)经典的晚期婴儿型NCL，CLN2：发病年龄在2～4岁半耐药性癫痫和智力发育倒退为主要表现而后出现肌强直、共济失调、视力丧失和视神经萎缩，大部分患者在发病后3年半左右卧床不起在10～15岁死亡除此之外这个亚型存在最多的变异型。Wisniewski变异型发病年龄在2岁半～3岁半，首发症状是由于小脑和锥体外系病变引起的运动异常，而后出现痴呆、肌阵挛癫痫发作，视力障碍出现在5～6岁。Edathodu变异型的发病年龄在9岁，患者主要表现为精神异常不伴有癫痫、痴呆、运动异常和视网膜病变。(2)芬兰变异型NCL，CLN5：发病年龄在3～6岁开始出现注意力不集中和运动的笨拙而后出现表现为智能发育迟缓、视力丧失、共济失调、肌阵挛和难治性癫痫。(3)早期青少年型NCL，CLN6：即LINCL的非芬兰变异型(Lake-Cavanagh病)属于晚期婴儿型的变异型，发病年龄在4～5岁，表现为共济失调，而后出现视力丧失、癫痫发作和痴呆非空泡性指纹体出现在血淋巴细胞中类似于青少年型的NCL。

3.青少年型，CLN3临床表现也有明显的差异，典型患者的发病年龄在4～10岁，视力丧失和视网膜变性为主要表现，同时伴有癫痫和轻度的精神和智力损害。青少年型NCL的变异型首先表现为学习障碍，而后出现进行性的全脑性痴呆失明、失语最后在12～18岁出现不能进食和不能行走。延迟性青少年型表现为在10～20岁出现视力损害，继而出现癫痫和痴呆。患者可以生存到40岁，病理改变表现为线样体和指纹样体过去此型被作为成年型NCL进行了报道，但延迟性青少年型的遗传和病理改变特点不同于成年型的NCL

神经元蜡样脂褐质沉积症

4.成年型，CLN4发病年龄在10～40岁，平均发病年龄30岁左右，可有显性和隐性家族史。临床以慢性、进行性病程为主，亦有急性发作或迟发性(老年期发病)发病者。主要表现为进行性的痴呆和精神行为异常，肢体无力，咽喉肌麻痹症状、锥体系和锥体外系症状肌阵挛性癫痫出现在部分患者。Bekovic在1988年根据患者的临床症状把成年型NCL分成2个亚型。A型出现肌阵挛性癫痫或痴呆。B型出现精神和行为异常而后出现痴呆和运动障碍。运动障碍包括锥体系和锥体外系运动障碍，一般没有视力减退。也可以存在不典型的临床表现，如伴随出现心脏症状、累及胶质细胞为主的脑白质营养不良此外个别患者表现为痴呆合并肌萎缩侧索硬化的症状。以精神分裂症起病的Kufs病不在少数，这些患者表现出思维混乱、情感淡漠、偏执、幻觉、行为失常、抑郁等，持续很长时间后才出现神经病学表现详细的神经系统检查显然对疾病的诊断具有提示意义。

5.进行性癫痫伴智能发育延迟，CLN8此型是一种出现在芬兰的东北部的NCL亚型也是常染色体隐性遗传性疾病。此病早期正常发育，有非常拖延的病程，发病年龄在5～10岁，主要表现为癫痫大发作，而后出现进行性的智能发育延迟。癫痫在青春期以前发作频率增加，而后发作减少痴呆出现在癫痫发作后2～5年，持续到成年部分患者出现构音障碍和行为异常。视力的改变比较轻微或后期出现。患者的寿命比其他NCL长。 并发症： 随着病情发展，不同临床亚型的症状体征复杂多样，可以是本病表现，也可以看作本病并发症(参见上述临床表现)。特别是应注意合并的智能发育迟缓、痴呆、失明、失语肺部感染、跌伤等。

本病一般实验检查如血、尿、便脑脊液常规检查大多数无明显异常。 其它辅助检查： 包括视网膜电图、脑电图、CTMRI、单光子扫描CT(SPECT)皮肤活检及血淋巴细胞的超微结构检查。

1.影像学检查MRI检查对于NCL没有特异性但有助于NCL的鉴别诊断NCL的MRI特点包括：(1)弥漫性脑萎缩：是主要的影像学改变，表现为脑室和脑沟扩大，在CLNl和CLN2表现比较明显，特别是小脑萎缩在CLN3和CLN4一般在早期不明显，在晚期主要表现为大脑和小脑的萎缩。(2)大脑白质在T2相出现信号轻度增高：主要是深部大脑白质的改变，一般首先出现在侧脑室后角附近的白质，后期出现胼胝体萎缩，脑干和小脑白质无明显改变。改变的程度不如脑白质营养不良明显。(3)皮质变薄：出现的比较晚，在横断面比较有助于观察。(4)丘脑在T2相低密度。MRI的异常改变可以出现在亚临床状态，图像改变随病程的延长而加重，形态改变在前4年发展迅速在病程晚期脑萎缩更加显著。SPECT显示有广泛的灰质葡萄糖代谢减少或缺乏，这种改变以丘脑和皮质最为明显，并且和病情轻重及病程长短有明显的相关性。

2.电生理检查体感、听觉和视觉诱发电位异常以及视网膜电位的改变对于诊断具有较高的提示价值。脑电图除发现患者有癫痫的电生理改变外，在低频光刺激时出现多相高压尖波是一种比较典型的电生理改变，CLN2出现假周期型的癫痫放电，在CLN4可以发现肌阵挛的改变特点。

3.形态学检查尸体解剖是诊断此病最经典的可靠方法，超微结构检查发现典型的病理性脂褐素是诊断NCL的金标准，皮肤和血淋巴细胞的电镜检查是目前最常用的确诊此病的手段，早期的脑活检器官活检目前已经放弃，肌肉活检也较少被应用。应当注意，约15%的患者第一次皮肤活检没有阳性发现，同时结合进行血淋巴细胞检查将有助于提高阳性率病理性脂色素颗粒主要出现在皮肤汗腺分泌部的上皮细胞在皮肤平滑肌细胞、血管内皮和Schwann细胞较少见，皮脂腺和大汗腺一般不受累及，上皮细胞和纤维细胞也极少被累及，因此皮肤活检必须取到汗腺的分泌部。成年型NCL脂色素也出现在中枢神经系统以外的躯体细胞内此外尿沉渣的肾小管上皮细胞检查和尿ATP合成酶的C亚单位检查也有助于晚期婴儿型和青少年型NCL的诊断

4.基因检查基因检查目前已经成为诊断NCL的重要方法，是除形态学检查之外一个可靠的诊断手段。但在晚期婴儿型由于存在许多变异型，个别亚型的基因改变不清楚我国患者是否存在和西方相同的NCL基因改变还不明确，所以诊断价值还有待进一步提高。 >脑脊液

目前诊断此病主要依靠临床表现病理检查结果和基因检查结果其中病理检查发现病理性脂褐素颗粒是诊断NCL的金标准。产前诊断NCL也主要依靠电子显微镜和基因技术通过绒毛膜活检，检查基质血管壁几乎可以100%地诊断婴儿型NCL，在怀孕12周时50%的基质血管壁出现颗粒脂色素如果检查40个基质血管没有发现脂色素的沉积，基本可以除外婴儿型NCL电子显微镜检查可以单独应用于晚期婴儿型NCL和其芬兰变异型的产前诊断曲线体可以在羊膜细胞中发现，胎儿皮肤活检也有利于诊断，晚期婴儿型NCL的芬兰变异型基因检查发现CLN5的基因突变。但对青少年型NCL的电镜检查目前尚无一致的意见，其产前诊断主要依靠基因检查。CNL1CLN2、CLN3和CLN5目前均可以根据基因的异常来进行产前诊断。