JBC神经学新成果

    神经元迁移的扰乱，可能会导致多种神经系统疾病。转化生长因子β（TGF-β）信号和头小畸型相关蛋白WDR62，对于大脑发育过程中的神经元迁移至关重要，然而，潜在的分子机制尚不清楚。研究表明，TGF-β激活的激酶1（TAK1），可与RAC1和支架蛋白WDR62、POSH形成一个蛋白复合物，介导TGF-β-JNK信号，并在大脑皮层发育期间的神经元迁移中，发挥至关重要的作用。

   神经元的辐射状迁移，对于大脑发育过程中的大脑皮层分层和功能性神经连接，起着至关重要的作用。在大脑皮质形成过程中，来源于脑室区（VZ）的新生神经元，经历了放射状胶质细胞引导的迁移，到达它们最终在大脑皮层的目的地。神经元迁移的扰乱，可能会引起各种神经学疾病，例如主常染色体隐性头小畸型（MCPH）和平脑症。

    转化生长因子β（TGF-β）信号控制着细胞增殖、分化、形态发生和组织内稳态等发育过程。有研究表明，通过敲除II型TGF-β受体（Tβr2）扰乱TGF-β信号，在大脑发育期间的轴突规范和神经元迁移中，发挥重要的作用，然而，TGF-β信号在神经元迁移过程中所涉及的相关机制，仍然是未知的。

    TGF-β信号是通过Smad依赖性（典型）和Smad非依赖性（非典型）的途径而被调控的。与TGF-β相关的一种这样的非典型途径是，c-Jun N末端激酶（JNK）途径。一种JNK途径蛋白复合物——PJAC，以及GTP酶家族成员RAC1、MLKs的几个成员和MAP激酶（MKK）4和7，已被证明参与了神经元细胞凋亡。有趣的是，在发育的大脑中，几个PJAC成分，包括POSH、RAC1、MKK4和MKK7，对于辐射状的神经元迁移，也是必不可少的。然而，在大脑发育过程中，JNK是促进还是抑制神经元辐射，仍然是有争议的。

    WD40重复蛋白62（WDR62）的突变体，已被确定为可引发人类MCPH。研究表明，WDR62在大脑发育过程中，控制着JNK信号和神经发生，包括神经元迁移。WDR62如何参与JNK信号的调控，仍然不是非常明确。

    在这项研究中，研究人员表明，在大脑皮层发育过程中，TGFβ激活的激酶1（Tak1）和c-Jun N末端激酶2（Jnk2）可扰乱神经元迁移，由Tβr2或Tak1敲除或/和敲入引起的这种迁移缺陷，可分别通过TAK1和JNK2的表达而得以部分修复。

    此外，TAK1与RAC1，和JNK途径的两个支架蛋白——WDR62和POSH，形成一个蛋白复合物。这个复合物的各个成分相互协调，调控着TAK1以及JNK的活性。研究人员指出，这种独特的JNK蛋白复合物，参与了大脑发育过程和疾病发病机理中的各种生物学和病理学功能。