选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肿瘤免疫治疗中的作用及前景

20世纪人们向癌症宣战以来，随着健康生活方式的普及，比如吸烟和肥胖率的降低、日常饮食中水果蔬菜的增加、癌症早期筛查的普及和癌症靶向药物的面世，癌症患者的死亡率有了明显的下降。
  
据统计，从1990-2015年，美国癌症死亡率总体下降了26%，其中男性癌症死亡率下降了32%，女性下降了22%。
  
在癌症治疗方面，科学家们通常会采用多种方法来减缓肿瘤对患者机体的负担，比如传统的化疗、手术和放疗方法，以及一些肿瘤靶向疗法和骨髓移植疗法等；近些年来，随着抗肿瘤免疫疗法及抗肿瘤细胞疗法（比如CAR-T疗法等），尤其是免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)（抗PD-1/PD-L1抗体等）药物的开发，为癌症患者的治疗带来了新的希望。

癌症治疗的现状及常用手段
  
免疫检查点抑制剂，通俗来讲就是人体免疫细胞会产生抑制自身过度活化的蛋白分子。肿瘤细胞利用这种机制来抑制免疫细胞，从而从人体免疫监测系统中逃脱存活下来；而免疫检查点抑制剂类药物就可以解除这种抑制作用，进而让免疫细胞重新激活，发挥消灭癌细胞的作用。然而目前这类药物在实体瘤显示出一定疗效，对血液肿瘤尚无明确有效证据。
  
近年来兴起的一种新型疗法--细胞疗法，到目前为止对部分血液肿瘤疗效显着，该疗法能够与抗体治疗形成有效互补，但对实体瘤尚无明确的有效证据；当然从客观上来讲，出现癌症症状缓解的也只有部分患者，并且在病情缓解后，药物发挥持续疗效并且没有复发的情况，仍然相当有限。
  
很多人会说为何科学界一直不开发针对肿瘤的疫苗呢？从目前来看，肿瘤疫苗的发展不多，而且疗效有限，但溶瘤病毒仍然是研究的主要方向；2015年10月FDA批准了安进公司开发的溶瘤病毒疗法用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，且未能通过手术完全清除的黑色素瘤。
  
PD-1/PD-L1药物是当前备受瞩目的新一类肿瘤治疗药物，更是免疫治疗中的主力军。目前，针对PD-1的抗体，百时美施贵宝的Opdivo （又名nivolumab ），默沙东的Keytruda（又名pembrolizumab）以及针对PD-L1的抗体，罗氏的MPDL3280A先后获得FDA批准，用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。但这类药物对于肿瘤组织实体（包括淋巴瘤和实体瘤）更有效，血液肿瘤却对此类药物并无反应；而且少数肿瘤单药疗效明显，而卵巢癌、结肠癌、肝癌等单药的疗效则不尽如意。
  
这类免疫检查点抑制剂虽然能够作用于免疫系统，但在本质上其仍具有靶向药物的特性。因此肿瘤免疫逃逸的个体化特征及肿瘤细胞的高度可塑性仍然会带来临床治疗抗性。这其中就包括内源性抵抗和获得性抵抗的发生；产生内源性抵抗的原因是缺乏免疫细胞浸润、缺乏PD-L1表达或者强烈的免疫耐受微环境；而获得性抵抗发生的原因则较为复杂，比如诸如TIM3等抑制性受体信号的产生，JAK/STAT信号通路的异常以及免疫耐受环境（Treg/MDSC活化或高活性的IDO等）的出现等。

肿瘤的表观遗传特性及治疗新思路
  
世界上有很多未解之谜，当然癌细胞的代谢也有许多待解的谜团，沃伯格效应(Warburg effect)就是其中之一。正常细胞依靠糖类氧化释放出能量，每分子葡萄糖可生成30至32个ATP。而大多数癌细胞却偏偏通过糖酵解为自身供能，每分子葡萄糖可生成2分子ATP，这便是沃伯格效应的核心。而且肿瘤细胞需要在低氧状态下同时满足快速增殖和能量供应，这依赖于在酸性环境通过糖酵解为自身供能，同时还会促进戊糖磷酸化途径（Pentose phosphate pathway，PPP）从而增加核酸和蛋白合成的前体，以方便癌细胞增殖。
  
不同肿瘤细胞会通过细胞之间的代谢互补形成特定的代谢异质性和适应性，形成的这种代谢微环境能够维持肿瘤的持续生长和免疫逃逸特性。表观遗传调控特性参与了肿瘤发生发展的多个环节，如DNA的甲基化在所有肿瘤中普遍发生，而且甲基化出现的变异在肿瘤中可多达几百种。在肿瘤中，表观遗传（如甲基化、乙酰化等）的变异远远多于科学家们发现的遗传变异，比如DNA缺失、突变等。癌症表观遗传的变异不仅影响经典信号转导通路如细胞生长、增殖与凋亡，还会引发如免疫逃逸、能量代谢紊乱、激活细胞表型转换、促进肿瘤炎症、肿瘤微环境等新的信号转导通路。
  
外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组高度异质性的淋巴细胞恶性增殖性疾病，包括来自胸腺起源的成熟T细胞及NK细胞肿瘤。PTCL的发病率具有明显的地域差异，在中国，PTCL发病例数约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%～30%，显着高于欧美国家的10%～15%。传统化疗方案对于PTCL 的疗效并不理想，随着临床研究进展，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物，已在复发或难治性PTCL 治疗中取得了显著成果，近年来已有3 个HDAC抑制剂上市用于此适应症，包括美国FDA批准的罗米地辛（romidepsin）和贝利司他（belinostat），以及中国CFDA批准的西达本胺（chidamide，爱谱沙）。目前还有十余种HDAC抑制剂已在不同阶段的临床研发中。

国内新药西达本胺治疗PTCL的机理及优势
  
目前CFDA批准的全球第一个选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂--西达本胺（Chidamide，商品名爱谱沙/epidaza），是由微芯生物首席科学官鲁先平博士及其研究团队花费12年成功研发的药物。2014年12月西达本胺获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，该药物是第Ⅰ大类HDAC亚型选择性抑制剂，首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。作为全球首个治疗PTCL的口服HDAC抑制剂药物，西达本胺与国际PTCL治疗新药（普拉曲沙和罗米地辛）相比，具有明显的亚型治疗优势及患者生存长期受益，是国内患者获得的可承受的创新治疗手段，现已广泛用于临床治疗。