Nature：“绘”出一条长寿路

Nature：“绘”出一条长寿路

了解细胞营养感应和平衡如何影响生物体的寿命，癌症和退化性疾病的易感性在临床上有重要意义，但在学术研究上有一定困难。先后在线虫和果蝇中，科学家发现通过降低胰岛素和胰岛素样生长因子信号（IIS），增加转录因子FOXO的活性，可以防止细胞损伤和老化。最近发表在Cell杂志的一篇研究中，Slack和他的同事表明，对果蝇的IIS接头蛋白选择性突变，打乱两大IIS途径之一—RAS-ERK或PI3K-AKT信号途径，可以延长果蝇的寿命。他们还发现，抑制ERK信号能激活转录遏制蛋白AOP，令人惊奇地是，达到的延长寿命的效果丝毫不亚于抑制PI3K而激活FOXO过程带来的作用。这一发现可能用于延长寿命的新靶标，特别是考虑到PI3K抑制带来的不良作用，包括代谢的失调，生长的降低和不育。

从临床角度来看，降低IIS通路延长寿命与胰岛素抵抗是两码事。胰岛素抵抗导致代谢综合征—糖尿病、高血压和肥胖的组合。最常见的误解是，增加循环中的胰岛素水平以克服胰岛素抵抗是一个健康方法。虽然提高循环中胰岛素水平可预防高血糖，延缓2型糖尿病进展，但高胰岛素与肥胖、异常脂质水平和心血管疾病脱不了干系。此外，慢性高胰岛素或长期胰岛素治疗会抑制细胞自噬，从而导致组织修复和维护延缓。如何在高糖饮食和胰岛素抵抗情况下降低IIS信号，以实现安全的长寿是一个具有挑战性的难题。

果蝇是常用于研究IIS通路与寿命之间关系的动物模型，因为它具有短生命周期，并且基因编码的ISS成分大多是单拷贝。不过，将果蝇身上观察到的发现套用或者翻译到其他生物体就比较棘手，因为人类和其他动物的IIS通路包括了两个同源受体（InsR和IGF1R），三或四个衔接蛋白（IRS1，IRS2，啮齿动物的IRS3，和IRS4）和MAPK，PI3K，ATK和FOXO家庭中的几个效应蛋白。编码IGF1R基因和FOXO3A基因的一些变体体已经发现与人类的长寿相关， 然而InsR或IGF1R功能完全丧失对小鼠和人是致命的。另外小鼠脂肪组织InsR的沉默能带来寿命延长，类似于在大脑中沉默IGF1R。因此，哺乳动物通过调节IIS而增加寿命的效果似乎是有组织特异性的。

患有拉伦综合征（一种侏儒症）的患者有自然生长激素受体的丢失，伴随肥胖、低胰岛素和IGF1水平，以及糖尿病或癌症的发病率的减低。值得注意的是，沉默生长激素受体的小鼠跟拉伦综合症患者有着相似的临床特征，并且是诸多实验室小鼠品系中最长寿的。 显然，在副作用最少可能的情况下，了解组织特异的IIS降低如何调节寿命极具必要性。

降低ISS面临的主要问题是抑制PI3K途径带来的相关代谢和生长的失调的风险。尽管如此，研究ISS与衰老可能会帮助更好地理解PI3K途径中哪些蛋白质亚型适合作为目标并优化相关抑制剂。Slack等人就发现暴露果蝇于目前用于治疗癌症的小分子trametinib，能达到寿命延长的效果，类似抑制PI3K途径。Trametinib的工作原理是通过抑制蛋白激酶MEK，达到抑制ISS通路的ERK分支的效果。

作者还表明了抑制ERK和抑制PI3K对于果蝇寿命的延长效果不能叠加，这表明这两个途径可能会共同作用一些调节寿命的基因表达。ERK的抑制激活AOP，而抑制PI3K激活FOXO，两个转录因子得却结合同一群基因，但具体那些能控制寿命却还位置。此外，FOXO通过是转录激活因子，而AOP是一个抑制因子，能够压制另一个因子-PNT的活性。有趣的是，FOXO和PNT的共激活带来的有害影响可以由AOP消减，表明AOP和FOXO之间的串联关系可能会调节延长寿命常见基因。

撇开克服抑制PI3K的副作用，我们也需要考虑抑制ERK是否会有不良影响。ERK属于MAPK酶家族，其介导细胞对于广泛胞外影响作用下的细胞生长，分化和存活反应。虽然MEK抑制剂已经显示出改善的葡萄糖耐受的效果，不过到底那些组织受益还不够明确。我们还需要进一步努力验证ERK信号分支的抑制是对于延长寿命是一个可行的策略。

对于制定延长寿命的医疗方法的工作仍然在持续，不过限制热量摄入仍然是最有名的增加酵母、线虫、果蝇、老鼠和灵长类动物寿命的方法。热量限制可减少年龄相关疾病，包括肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和癌症的进展。但难以长期使用，并在未经监视或过度情况下，可能导致危险； 此外，其对人类的寿命有益还未经证实。最近的研究表明，通过间歇空腹达到热量限制的办法可以对人产生健康益处并延长小鼠的寿命。

这两种方法都可以增加胰岛素的敏感性，降低胰岛素和IGF1的循环浓度，并因此降低IIS。当今有一些医疗策略，例如使用药物雷帕霉素抑制酶TOR，抗糖尿病药物阿卡波糖模拟热量限制，或抑制ERK信号，可以被利用来研究热量限制的分子机制。而在当今营养过剩的情况下减少IIS会是未来研究的一个重要领域。