首次从结构上揭示帕金森病的关键组分的毒性产生机制

2018-04-16 07:50

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在一项新的研究中，来自英国、意大利和西班牙的研究人员观察到与帕金森病相关的毒性蛋白聚集物如何破坏健康的神经元的细胞膜，导致它们的细胞壁出现缺陷，最终导致一系列诱导神经元死亡的事件。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。论文通信作者为英国帝国理工学院的Alfonso De Simone博士和剑桥大学的Christopher Dobson教授。这项研究探究了所谓的毒性寡聚物，即当单个蛋白错误折叠并聚集在一起时出现的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言，所涉及的蛋白是α突触核蛋白（alpha synuclein）。当α突触核蛋白发挥正常功能时，它在大脑内的信号转导中发挥着重要作用。这些蛋白聚集物的形成和扩散被认为导致这种渐进性疾病的分子机制中的一个关键组分。理解它们如何进入和破坏细胞为开发新的更加有效的药物提供了机会。但是迄今为止，研究它们如何破坏脑细胞是比较困难的，这是因为它们通常是不稳定的。在形成后不久，它们要么土崩瓦解，要么组装成更大的对单个细胞破坏较小的结构。在这项新的研究中，这些研究人员能够让α突触核蛋白寡聚物在足够长的时间内保持稳定以便以前所未有的细节研究它们如何破坏脑细胞。他们鉴定出这种寡聚物的一种允许它附着到细胞壁上的特异性特征和一种“结构核心”，随后便取得突破性的研究结果。在这项新的研究中，这项研究人员在实验室中利用固态核磁共振光谱技术（solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR）研究了有毒性的和无毒性的α突触核蛋白样品。这种技术近期取得的进展能够让他们以前所未有的细节研究这些蛋白寡聚物。他们描述这些寡聚物的不同特征，随后研究了这些不同的特征如何影响它们与从大鼠中提取出的脑细胞之间的相互作用，以及它们与从人脑瘤中提取出的细胞之间的相互作用。特别地，这项研究的结果可能有助鉴定出能够攻击这些破坏性的α突触核蛋白寡聚物因而对它们的影响加以限制的分子。

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