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microRNAs(miRNAs)简介

2016-01-25 07:44

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micrornAs(miRNAs)是一种小的,类似于siRNA的分子,由高等真核生物基因组编码,miRNA通过和靶基因mRNA碱基配对引导沉默复合体(RISC)降解mRNA或阻碍其翻译。miRNAs在物种进 化中相当保守,在植物、动物和真菌中发现的miRNAs只在特定的组织和发育阶段表达,miRNA组织特异性和时序性,决定组织和细胞的功能特异性,表明miRNA在细胞生长和发育过程的调节过程中起多种作用。尽管在10年前已经发表了第一篇关于miRNA的论文,直到最近miRNA的普遍性和重要性才逐渐被人们所认识。 miRNA的产生和作用机理 miRNA基因通常是在核内由RNA聚合酶II(polII)转录的,最初产物为大的具有帽子结构(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)的pre-miRNA。pre-miRNA在核酸酶Drosha和其辅助因子Pasha的作用下被处理成70个核苷酸组成的pre-miRNA。RAN–GTP和exportin 5将pre-miRNA输送到细胞质中。随后,另一个核酸酶Dicer将其剪切产生约为22个核苷酸长度的miRNA:miRNA*双链。这种双链很快被引导进入沉默复合体(RISC)复合体中,其中一条成熟的单链miRNA保留在这一复合体中。成熟的miRNA结合到与其互补的mRNA的位点通过碱基配对调控基因表达。 与靶mRNA不完全互补的miRNA在蛋白质翻译水平上抑制其表达(哺乳动物中比较普遍)。然而,最近也有证据表明,这些miRNA也有可能影响mRNA的稳定性。使用这种机制的miRNA结合位点通常在mRNA的3’端非翻译区。如果miRNA与靶位点完全互补(或者几乎完全互补),那么这些miRNA的结合往往引起靶mRNA的降解(在植物中比较常见)。通过这种机制作用的miRNAs的结合位点通常都在mRNA的编码区或开放阅读框中。每个miRNA可以有多个靶基因,而几个miRNAs也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达,也可以通过几个miRNAs的组合来精细调控某个基因的表达。随着miRNA调控基因表达的研究的逐步深入,将帮助我们理解高等真核生物的基因组的复杂性和复杂的基因表达调控网络。 miRNA在正常生理过程中的作用 目前只有一小部分miRNAs生物学功能得到阐明。这些miRNAs调节了细胞生长,组织分化,因而与生命过程中发育、疾病有关。通过对基因组上miRNA的位点分析,显示其在发育和疾病中起了非常重要的作用。一系列的研究表明:miRNAs在细胞生长和凋亡,血细胞分化,同源异形盒基因调节,神经元的极性,胰岛素分泌,大脑形态形成,心脏发生,胚胎后期发育等过程中发挥重要作用。例如,miR-273和lys-6编码的miRNA,参与线虫的神经系统发育过程;miR-430参与斑马鱼的大脑发育;miR-181控制哺乳动物血细胞分化为B细胞;miR-375调节哺乳动物胰岛细胞发育和胰岛素分泌;miR-143在脂肪细胞分化起作用;miR-196参与了哺乳动物四肢形成,miR-1与心脏发育有关。另有研究人员发现许多神经系统的miRNAs在大脑皮层培养中受到时序调节,表明其可能控制着区域化的mRNA翻译。对于新的miRNA基因的分析,可能发现新的参与器官形成、胚胎发育和生长的调节因子,促进对癌症等人类疾病发病机制的理解。 miRNAs与癌症 最近的研究发现,miRNA表达与多种癌症相关,大约50%得到注解的miRNAs在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点(fragile site)。这说明miRNAs在肿瘤发生过程中起至关重要的作用,这些miRNAs所起的作用类似于抑癌基因和癌基因的功能,有研究人员将miRNA命名为“oncomirs”。 充当抑癌基因作用的miRNA: mir-125b-1,位于染色体的11q24脆性位点,乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌病人中11q924位点常有缺失,而这一位点并不存在已知的抑癌基因。

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