冻干机干燥的两个阶段分析

冻干机干燥的两个阶段分析

一、第一阶段干燥:升华干燥 

    升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。

    产品在升华干燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的真空度降至10Pa（可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。

    第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门迅速地关闭1－2秒的时间（切不可太长）。然后又迅速打开，在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情况，计下压强升高到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。

    第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断：

a. 干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。

b. 产品温度上升到接近产品共溶点的温度。

c. 冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变

d. 当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近（需要预先检查渗漏的速率）。

e. 当在多歧管上干燥时，容器表面上的冰或水珠消失，其温度达到环境温度。

通常在此基础上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步干燥，以保证没有残留的冰。

二、第二阶段干燥:解析干燥

    解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，产品内还存在10%左右的水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一部分的水是未被冻结的。当它们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明：即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。因此为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解析干燥的目的。

    由于这一部分水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下（产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达40℃），维持一定的时间（由制品特点而定），使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。

    如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的制冷能力充裕，则也可采用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻干结束，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。

    在解析干燥阶段由于产品内逸出水份的减少，冷凝器温度的下降又引起系统内水蒸气压力的下降，这样往往使冻干箱的总压力下降到低于10Pa，这就使冻干箱内对流的热传递几乎消失。为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地达到最高允许温度，以缩短解析干燥阶段时间，要对冻干箱内的压强进行控制，控制的压强范围在15～30Pa之间。

    产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的残余水份含量，需要恢复高真度，同时，冷凝器由于负荷减少也达到了极限低温，这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差达到了最大值。这种状况非常有利于产品内残余水份的逸出。

    由于冻干药品中的残留水分对冻干生化药品的影响很大，残留水分过多，生化活性物质容易失活，大大降低了稳定性。控制冻干药品中的残留水分，关键在于第二阶段再干燥的控制。在这一阶段中，温度要选择能允许的最高温度；真空度的控制尽可能提高，有利于残留水分的逸出；持续的时间越长越好，一般过程需要4-6小时；对自动化程度较高的冻干机可采取压力升高试验对残留水分进行控制，保证冻干药品的水分含量少于3%。

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