【CNS前沿文献追踪】 – MDSC分泌IL-23引起前列腺癌疗法耐受

针对前列腺癌会采取雄激素剥夺疗法，但病人经常会出现耐受。研究者通过比较对此疗法敏感和耐受的病人样品发现了产生耐受的机制：骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）分泌IL-23激活雄激素相关通路促进肿瘤细胞存活。具体内容如下：

比较对疗法敏感（CSPC）和耐受（CRPC）病人的样品：耐受病人EpCAM+肿瘤细胞旁PMN-MDSC浸润增加。作者假设耐受与MDSC浸润相关，所以在不同小鼠肿瘤模型上进行了验证

Pten PC-/-小鼠阉割后（CTX – 相当于雄激素剥夺）肿瘤生长减缓，但到t=8时肿瘤又开始加速生长，暗示出现了耐受

对雄激素通路相关基因分析：阉割疗法敏感组（CS）雄激素通路基因表达在阉割后出现下调，而阉割疗法耐受组（CR）雄激素相关基因表达上调 - 没有雄激素了，但相关基因依然表达，暗示有其他“贡献物”

伴随着耐受的发生，肿瘤浸润MDSC增加

对肿瘤部位免疫细胞进一步分析：MDSC是肿瘤部位免疫细胞的主体，MDSC增加，而巨噬细胞减少

在另外两个肿瘤模型上验证（TRAMP-C1：p53 and RB inactivation and MyC-CaP：MYC amplification)：MDSC浸润增加而巨噬细胞浸润减少

到这里其实只发现会出现耐受、MDSC浸润增加，但耐受与浸润增加是否相关还没有明确数据支持，所以作者又设计了实验，用培养过MDSC的条件培养基培养肿瘤细胞：Full androgen deprivation（FAD）后肿瘤细胞增殖减慢、活细胞减少、晚期凋亡细胞增加、雄激素通路相关基因下调，但MDSC条件培养基能rescue雄激素剥夺，暗示MDSC分泌物补偿了雄激素的作用，于耐受存在相关性

用MDSC条件培养基作用于另一肿瘤细胞，再次验证：MDSC条件培养基能rescue雄激素剥夺造成的增殖受限

前面正向的证明了MDSC浸润和耐受的相关性，开始反向验证：用趋化因子受体抑制剂阻断MDSC的浸润之后耐受组肿瘤生长受抑制、雄激素通路相关基因表达下调（作者还在其他肿瘤模型进行了验证-略）。至此，作者发现MDSC浸润到肿瘤部位促进肿瘤细胞生长，在雄激素剥夺的条件下激活雄激素通路信号

前面做了MDSC条件培养基，发现MDSC通过分泌物影响肿瘤细胞，分析肿瘤细胞基因表达，结合文献筛出IL-23

Pten PC-/-模型中MDSC表达、分泌IL-23

对病人的样品进行检测，发现EpCAM+肿瘤细胞旁的MDSC表达IL-23，且耐受组（CRPC）IL-23表达水平更高

耐受病人血液IL-23水平较高，IL-23水平与浸润MDSC正相关

MDSC是IL-23的主要贡献者

由MDSC角度切换到肿瘤细胞角度：手术阉割（CTX）引起肿瘤细胞趋化因子表达增加（可召集MDSC）

阉割后肿瘤细胞表面IL-23受体表达升高

至此理出的线索是MDSC浸润到肿瘤部位，分泌IL-23。用抗体“敲掉”MDSC（阻断趋化因子受体，抑制浸润）后能抑制肿瘤生长、延长存活时间，暗示MDSC对肿瘤生长存在正向作用（巨噬细胞无此作用-anti-CSF1R敲的是巨噬细胞）

“敲掉”IL-23：肿瘤细胞增殖减缓、活细胞减少、晚凋细胞增加、雄激素通路相关基因表达下调，暗示IL-23对肿瘤生长存在正向作用

体外培养雄激素依赖的细胞：雄激素剥夺（FAD）后细胞增殖受限，添加IL-23能rescue增殖受限，暗示IL-23是促瘤“有效成分”

初步确定IL-23的作用之后在小鼠模型上验证：IL-23缺陷骨髓移植小鼠肿瘤体积更小，暗示IL-23对肿瘤生长存在贡献

In vivo：IL-23敲除组腺体更正常，增殖相对缓慢，雄激素通路基因表达水平更低，暗示IL-23和腺体异常增殖、雄激素通路激活正相关

换个肿瘤模型继续验证IL-23对于肿瘤生长、雄激素信号的正向作用

又是一个模型，用抗体阻断IL-23信号能达到和敲除类似的效果！

IL-23有自己的信号通路，能够影响雄激素信号通路，评估IL-23下游信号：敲除IL-23后，下游信号激活降低

阻断IL-23下游的RORγ后可抑制IL-23引起的细胞增殖、阻断雄激素通路相关信号，暗示IL-23通过pSTAT-RORγ信号驱动雄激素信号通路，促进肿瘤细胞的存活、增殖

机制搞清了，有什么用呢？临床上已经IL-23的抗体在进行临床试验了，这篇文章的数据支持IL-23抗体和目前的ENZA（雄激素抑制剂）联用：联用后能大幅抑制肿瘤生长

组织细胞层面深入研究：联用能显著抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、抑制雄激素通路基因表达

文章从前列腺癌雄激素剥夺疗法耐受出发，基于文献报道提出猜想，通过比对病人样品开始“故事”，理清了耐受现象细胞、分子层面的机制！底层是追踪科研前沿的同时，紧密结合临床，通过深度挖掘临床样品“讲故事”！其实不但讲了故事，而且为一个已经上临床试验的药物扩大了适用范围 - 背后还有着现实收益！

Arianna Calcinotto, Clarissa Spataro, Elena Zagato, et al. IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer [J]. Nature, 2018.

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