CNS前沿文献追踪 - 多肽修饰免疫检查点抑制剂

免疫检查点是机体为防止免疫系统过度激活，杀伤自身而存在的！肿瘤微环境处在过度的免疫抑制状态，因此通过使用免疫检查点抑制剂（anti-PD L1、anti-CTLA4等）可解除免疫抑制提高肿瘤免疫活性，杀灭肿瘤细胞！但此类药物解除免疫抑制的作用会引起过度的免疫激活，临床上68.7%的病人会出现三级甚至四级的副作用！此次分享的内容 - 作者通过利用可与细胞外基质（ECM）结合的多肽修饰PD L1和CTLA4抗体，瘤旁注射，将抗体“锁”在肿瘤部位以降低全身反应，具体内容如下：

设计：利用可与ECM结合的胎盘生长因子-2（PIGF-2）的123-144肽段修饰抗体

电泳、质谱表征修饰后的抗体：重链、轻链都键合了多肽

只有多肽修饰后的抗体可与8中不同的细胞外基质蛋白结合 

多肽修饰不影响抗体对抗原的结合

瘤旁注射抗体6天后肿瘤组织冰冻切片检测：只有多肽修饰组在肿瘤部位仍可检出抗体，多肽修饰提高了抗体

定位于肿瘤部位的能力

多肽修饰显著降低血浆中抗体浓度

多肽修饰后血清中细胞因子上调副作用得到显著抑制

多肽修饰后淋巴细胞不再浸润到肝，不再引起糖尿病

验证安全性之后用多种细胞、多个给药方式验证有效性：多肽修饰抗体有更优异的抗肿瘤活性

验证有效性之后看机制：多肽修饰促进了T细胞对肿瘤组织的浸润

验证有效性之后看机制：多肽修饰促进了肿瘤部位T细胞的激活，但不影响Treg细胞比例

验证有效性之后看机制：多肽修饰促进了肿瘤部位抑瘤效应分子的生成

验证有效性之后看机制：多肽修饰不影响肿瘤引流淋巴结中效应T细胞及Treg细胞比例，提高了记忆T细胞及PD-1+ CD8+细胞比例（还做了脾-略）

机制研究时发现多肽修饰后肿瘤引流淋巴结中记忆T细胞比例升高，研究瘤旁注射修饰抗体对远距离肿瘤生长是否有抑制作用（抗转移能力）：左侧瘤旁注射修饰抗体不但能抑制左侧肿瘤生长，而且对右侧肿瘤生长亦产生抑制作用！ 

前面是在移植性肿瘤模型上验证的有效性，在临床相关肿瘤模型上验证有效性：多肽修饰提高了抗体抗肿瘤作用

综上，文章作者利用多肽修饰降低了抗体药物的副作用，提高了活性，究其本质这来源于对抗体药物“药代动力学”性质的改进：巧妙的利用多肽结构上的选择性将抗体药物“锁死”在肿瘤部位，免得它们到处“惹是生非”！

Ishihara J, Fukunaga K, Ishihara A, et al. Matrix-binding checkpoint immunotherapies enhance antitumor efficacy and reduce adverse events[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(415).

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