CNS前沿文献追踪 - 肿瘤免疫新“玩法” - 双特异性抗体ERY974

        提到肿瘤免疫疗法人们最先想起的往往是CART或免疫检查点抑制剂，这次分享一个新的肿瘤免疫治疗策略-双特异性抗体ERY974（已进入临床一期试验），如上图：抗体带有两个不同的可变区，其中一个识别结合肿瘤抗原glypican 3，另一个用于结合T细胞，双特异性抗体起一个“连接臂”的作用，将T细胞召集到肿瘤部位。相较于CART和免疫检查点抑制剂，双特异性抗体不依赖CAR /TCR，无需MHC复合物提呈抗原。

具体内容如下：

双特异性抗体结构示意图：两条重链分别来自anti-GPC3 antibody (clone GC33)和anti-CD3 antibody (clone CE115)，使用轻链替换技术经过筛选得到匹配的轻链。作者对一些位点进行了突变（值得参考借鉴）：L235R/S239K/N297A - 消除抗体和Fcγ受体的结合，避免非特异的激活免疫反应，E356K/K439E - 促进重链异源二聚化，K196Q - 避免抗体产生同源二聚，为纯化提供便利。

在细胞系上检测筛得的双特异性抗体ERY974对两种抗原结合的特异性

 IHC检测肿瘤抗原GPC3在肿瘤组织和正常组织中的表达情况：肿瘤组织高表达，正常组织只有胎盘和子宫内膜有表达-提示女性患者特别是孕期患者存在on target off tumor风险

In vitro：PBMC做效应细胞，双特异抗体ERY974能特异性的对表达肿瘤抗原GPC3的细胞发挥TDCC作用（T cell–dependent cellularcytotoxicity ）

In vitro：PBMC做效应细胞，只有表达肿瘤抗原GPC3的细胞才能引发ERY974诱导的T细胞激活 - 还是看特异性

In vitro：PBMC做效应细胞，只有表达肿瘤抗原GPC3的细胞才能引发ERY974诱导的T细胞增殖 - 依然看特异性

In vivo：ERY974特异性的抑制表达GPC抗原肿瘤的生长，不抑制不表达GPC3抗原的肿瘤（SK-HEP-1）生长

In vivo实验中肿瘤组织切片：ERY974能促进T细胞对肿瘤部位的浸润 - 肿瘤微环境角度

 RNA测序：ERY974能使免疫相关基因表达上调

免疫检查点抑制剂效果不好的肿瘤细胞系ERY974也能发挥很强的抑瘤作用

猕猴模型得到的药代动力学数据

副作用主要体现在细胞因子风暴上，猕猴模型上监测不同剂量下血液中细胞因子浓度变化

在给予ERY974前，给予地塞米松能极大缓解双特异性抗体引起的细胞因子上调且不影响ERY974的抗肿瘤作用

Ishiguro T, Sano Y, Komatsu SI, Kamata-Sakurai M, et al. An anti–glypican 3/CD3 bispecific T cell–redirecting antibody for treatment of solid tumors[J]. Science translational medicine , 2017 , 9 (410).

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