乳腺癌在内分泌治疗过程中仍不断进化

乳腺癌是一类异质性很强的恶性疾病，在其发生发展过程中，肿瘤内部不同部位，不同时间所累积的基因突变都不相同，形成了非常多的亚克隆细胞群体。当某一亚群的肿瘤细胞经特异性治疗大幅减少后，其他对该治疗不敏感的肿瘤细胞就成为肿瘤生长的优势亚群。

内分泌治疗是乳腺癌系统治疗的重要组成部分，降低雌激素水平或抑制雌激素受体能有效减小肿瘤体积，预防肿瘤复发。但是，乳腺癌内分泌治疗也面临耐药的问题，尤其是继发性耐药。

近期，由来自美国贝勒医学院和华盛顿大学医学院McDonnell基因研究所的研究者牵头开展了一项研究，对乳腺癌的内分泌治疗前后基因组和转录组改变进行了分析，揭示了乳腺癌基因组的极端复杂性和对抗雌激素治疗的不同反应。研究结果发表在Nature Communications杂志。

研究发现

研究者对象为22例绝经后乳腺癌患者，在应用新辅助芳香化酶抑制剂（AI）治疗的前后第4个月检测基因改变。在治疗有效的情况下，新辅助应用AI可使肿瘤体积缩小，改善患者预后。 

研究者表示，在治疗后的乳腺癌组织样本中，发现许多基因突变或扩增在治疗前的样本中同样存在。这意味着处于内分泌治疗环境，乳腺癌肿瘤组织内形成了新的亚克隆群体，可在治疗过程继续增殖。这是雌激素受体阳性乳腺癌最终演变成为难治性疾病的主要原因之一。其他恶性肿瘤也存在这样的情况。 

22名乳腺癌患者中，有18名患者对内分泌治疗有效，通过对其肿瘤组织得到了大规模的基因组分析不难发现，治疗前后的基因突变有较大不同。例如，在1例患者中，部分特定突变存在于92%的初始肿瘤，而在AI治疗后的取材样本中就检测不到。 

值得注意的是，该研究虽然样本量较小，但根据基因分析结果，证实其中存在2例“碰撞瘤”（collision tumour），即遗传学上的独立的肿瘤。这提示“碰撞瘤”的发生概率可能比想象的高，而碰撞瘤中一种对抗雌激素治疗有效，另一种则无效。这也会使AI抑制剂的疗效打折扣。 

研究者表示，对于接受新辅助AI治疗的乳腺癌患者，应该在术前对内分泌治疗反应性进行再评价，可为以后抗雌激素治疗在降低复发方面的效果提供参考。另一方面，即使是单一类型的肿瘤，在治疗中仍会较快出现相应的基因改变。因此仅在诊断时进行基因检测，仅靠一个样本检测是不够的。 

随着精准医学的不断推进，对肿瘤的时空特异性研究越来越深入，传统意义上的雌激素受体阳性乳腺癌并不是一成不变的，每位患者对抗雌激素治疗的反应程度均有差异。大规模基因组测序如何筛选出真正有价值的标志物来预测内分泌疗效，还有更多的路要走。

信源：New Study Shows Breast Tumors May Evolve in Response to Hormone Therapy. Ascopost.com.