遗传学家会议讨论人类基因组突变率难以确定的原因

数学家不断尝试对π进行更精确的计算，物理学家不断探求对引力常量(G)进行更严格的分析。遗传学家则要在两种测定人类基因突变率的方法（第二种方法计算出的速率只有第一种的一半）之间进行抉择。

突变率对于利用“DNA分子钟”精确绘制系统树研究生物进化史具有十分重要的意义。因此，2月25日至27日德国莱比锡召开的人类DNA突变率大会（Human Mutation Rate Meeting）对近年来突变率测算面临的主要问题（新测算出的人类DNA序列突变速率远低于前期结果）及原因展开了讨论。该会议不仅吸引了大批进化遗传学家的参与，也在肿瘤和发育生物学的研究者中得到了广泛的关注——突变在他们的领域研究中也扮演着极其重要的角色。

纽约哥伦比亚大学（Colum?bia University）的人口遗传学家Molly Przeworski在会上表示，所有遗传疾病和生物适应行为的产生都源于突变，因此研究物种进化基因的突变速率十分重要。

研究者在发现DNA是遗传信息的载体之前就试图量化突变率。早在1930年，遗传学先驱J.B.S Haldane在观测突变如何造成血友病家系遗传时就对突变率进行了估算。

之后，科学家们通过比对人类和黑猩猩等其它猿类与其化石中最近的共同祖先的DNA链和蛋白质氨基酸序列差异，并以差异数和化石距今时间的比值代表突变率。虽然这一方法由于部分化石记录的缺失而存在盲点，但研究者们最终达成了一致：每一个“DNA字母”平均10亿年突变一次。然而德国马普人类进化研究所（Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology）的分子人类学家Linda Vigilant 对该结果表示质疑。

过去的6年中，引入二代DNA测序技术对突变率进行测算产生了截然不同的结果，许多研究比较了亲代和子代的全基因组序列所计算出的突变率是“最近的共同祖先”法的一半。

虽然这样一个相对较慢的“分子钟”使遗传学和考古学对如直立人离开非洲向世界其他地方迁移等人类进化史上关键事件的发生时间达成了一致，但是使用它对更早期进化事件的发生时间进行估算，得到的却是毫无意义的结果，例如照此突变率推算，大多数猿类和猴类的祖先可能出现于侏罗纪时期。因此许多研究者不愿意完全放弃旧的突变频率，并在论文中提出相对中庸的观点，对一个进化事件分别假设突变速率快、慢或中等从而估测出不同的发生时间。

去年，哈佛大学医学院（Harvard Medical School）的群体遗传学家 David Reich等人比较了45000年前西伯利亚人和现代人基因组之间的差异，并得出了一个较低的突变率。然而在会议之前（由Reich与马普所的人类进化学系的Kay Prüfer共同承办），Reich等人发表了预印本文章，文中以现代人同源染色体等位基因上序列差异来代表突变率（相当于比较源于同一祖先的两个独立个体的DNA差异），计算得出了一个中等的突变率。Reich对上述结果的矛盾之处有些沮丧，他解释道：“事实上‘分子钟’的不定性对我们来说十分棘手，这意味着我们据此推算进化事件发生的时间都不准确。”

Reich 希望此次会议即使不能对突变率达成共识，也要促使人们关注并推进有意义的研究。他和Prüfer在会议中倡议与会者给他们最认同的突变率投票，结果发现较低的突变率获得了较多的支持，但也有许多学者提出其他不同的意见。

随后，Reich等人通过比对突变率增大、减小的对应时期，推测人类基因的突变率在过去百万年中不断波动或与代谢及生殖生物学上的进化改变有关。英国剑桥大学（University of Cambridge）的群体遗传学家Aylwyn Scally 表示，生活在2000万年到1200万年前的类人猿祖先相较于其他近亲具有更长的世代周期，因而突变率更小——更长的世代周期会造成平均每年的突变率减少。

医学遗传学家也对突变率的测算也十分关注，英国维康基金会桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）所长，致力于研究癌发生相关DNA突变因素的肿瘤遗传学家 Michael Stratton指出，虽然外界环境因子，如香烟等可诱发DNA突变，但还有一些突变是由细胞正常的生化反应中伴随的一些未知过程引起的，对于这些机制的研究或可解释突变率为什么会产生波动。

生殖生物学家对人类基因突变率予以关注，部分是因为发现某些疾病在大龄男性子嗣中相较于年轻男性子嗣更常见。男性几乎终生都在产生精子，而女性在出生时就确定了卵子数量。精原细胞的持续分裂意味着男性相对于女性将突变传递给后代的几率更大（高于女性4倍）。2012年的一项研究表明，大龄父亲相较于年轻的父亲会传递给子代更多的突变。这意味着生物进化的过程中精子产生伴随的基因突变或父本年龄的不同可对突变速率产生影响。

尽管如此，人类DNA突变速率的测算结果仍然不确定且不稳定，Reich在会议中建议至少在更好的数据出现之前，研究时最好使用较小的突变率。他提醒，不要把它认为是一个常量，这不是物理研究中的光速。