第四军医大学Hepatology揭示癌转移新机制

来自第四军医大学和华中科技大学的研究人员在新研究中证实，在肝癌中叉头框蛋白C1（forkhead box C1，FoxC1）表达促进了癌症转移，表明了预后不良。研究论文发表在2月5日国际肝脏疾病杂志Hepatology（影响因子11.665）上。

领导这一研究的是第四军医大学的吴开春（Kaichun Wu）教授。其长期从事胃肠疾病的基础和临床研究，在胃肠免疫学和肿瘤免疫学方面，尤其是胃癌化学预防、血管生成和炎症性肠病的研究中取得突出成绩。发表论文125篇，其中SCI收录论文68篇。

肝细胞癌（HCC）是全世界最常见的癌症类型之一，在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。肝癌的预防和治疗是世界性难题，至今仍缺乏有效治疗手段。由于复发和转移是肝癌切除手术后致命的最常见原因。因此，深入了解肝癌转移的机制对于开发更有效的治疗策略，改善疾病结局具有重要的意义。

FoxC1是转录因子Fox家族成员，广泛存在于人体的多种组织和器官中， 参与胚胎时期眼睛、心脏、肾、脑膜、骨骼发育的调控。作为转录因子，FoxC1蛋白通过作用于靶基因的启动子或与其他转录因子相互作用激活转录， 并从上皮间质转化、 细胞信号转导和血管内皮细胞迁移等多方面影响肿瘤细胞的生长周期和增殖活动。大量的研究证实FoxC1参与了乳腺癌、 前列腺癌、 子宫内膜癌和卵巢癌等多种肿瘤的发生和发展的过程。然而，目前尚不清楚其在肝癌进程中的作用。

在这篇文章中，研究人员证实FoxC1在肝癌转移中发挥着至关重要的作用。相对于邻近非癌性组织，肝癌组织中的FoxC1表达显著增高。FoxC1阳性表达的肝癌患者相比FoxC1阴性表达的患者，总生存期更短，复发率更高。研究人员证实FoxC1表达是切除手术后复发和存活的一个具有重要意义的风险因子。FoxC1过表达可诱导发生EMT特征性改变，肝癌细胞系侵袭性及肺转移能力增高。当他们下调FoxC1时，发生这一过程受到抑制。

进一步的机制研究揭示，FoxC1通过结合Snai1启动子反式激活了Snai1表达，由此导致了E-cadherin转移抑制。抑制Snai1表达可显著减弱FoxC1促进的侵袭和肺转移。在人类肝癌组织中，FoxC1表达与Snai1表达呈正相关，而与E-cadherin表达呈负相关。

利用互补DNA微阵列、连串敲除、定点诱变和染色质免疫沉淀分析等方法，研究人员证实神经前体细胞表达发育调控蛋白9 (NEDD9)是FoxC1的一个直接转录靶点，与FoxC1介导的肝癌侵袭和转移相关。

这些结果表明FoxC1通过诱导EMT剂上调NEDD9表达促进了肝癌转移。因此，FoxC1有可能是肝癌一个有潜力的候选预后标记物及新治疗的靶点。
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