【UGent根特大学案例】利用微通道连续流技术进行快速、高效、无催化剂的酰氯酯化反应

【UGent根特大学案例】利用微通道连续流技术进行快速、高效、无催化剂的酰氯酯化反应

酰氯与醇之间发生的酯化反应是一类常见的、应用范围很广的反应。但传统的酯化反应进行无溶剂反应时，需要在少量催化剂存在的条件下才能较好的进行反应（如：三乙胺、吡啶、DMAP等碱或 LiClO4等路易斯酸作为催化剂）。在不使用催化剂的情况下，又存在着竞争性的形成卤代烃、底物普适性较差、原子经济性较差等问题。为更高效、更可持续性的生产酯类化合物，根特大学的Christian V. Stevens教授课题组应用荷兰Chemtrix公司的Labtrix微反应器和Kiloflow微通道反应器对该反应进行了研究与探讨。结果取得了令人欣喜的结果。相关成果发表在了《绿色化学》杂志上（Green Chem., 2012, 14, 2776–2779，Ef?cient and catalyst-free condensation of acid chlorides and alcohols using continuous ?ow）。

为了进行连续流的尝试，Christian V. Stevens教授设计了反应路线（图一），先选择了苯甲酰氯和甲醇两种液体反应物作为原料进行基准反应，在 Labtrix反应器（反应体积10μL）中进行了无溶剂反应。作者发现反应温度在50度以上时，反应开始进行，在反应温度达到80度时，能够得到一个较好的转化率。但由于甲醇的沸点仅为65度，且生成的HCl容易变为气体，为确保反应物均保持液相，该反应必须在负有被压的情况下进行。经过一系列的优化，作者发现甲醇与苯甲酰氯在反应时间为300s，反应温度为80度，MeOH用量为1.3当量的条件下可以完全转化为苯甲酸甲酯，在接液5.6 h之后，将多余的甲醇旋干除去，得到苯甲酸甲酯的收率为90%。在此基础上，作者尝试过进一步缩短反应时间以及降低甲醇的用量，但缩短反应时间，苯甲酰氯一直都有微量剩余；降低甲醇的用量上，作者通过提高反应温度，在反应时间为300s，反应温度为100度，MeOH用量为1.1当量的条件下，能得到99%的转化率。

图一 Christian V. Stevens教授设计的反应路线

对苯甲酰氯与乙醇的反应、及苯甲酰氯与异丙醇的反应，均体现出了类似的现象（表一），反应基本可以达到定量，并在达到定量后可以通过进一步提升温度来降低醇类的使用量。

表1 苯甲酰氯与MeOH、EtOH或iPrOH的酯化反应的条件优化

之后作者对反应底物进行了进一步探索（表2）。探索了固体酰氯与醇类之间的反应以及固体醇与酰氯之间的反应，固体醇与固体酰氯之间的反应。对固体酰氯（对溴苯甲酰氯）与甲醇之间的反应，作者探索了不同浓度的酰氯的1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈溶液对反应的影响，高浓度（4M）的二氧六环溶液和高浓度（5M）的二氯甲烷溶液由于浓度过大，在反应过程中均会堵塞芯片反应器，而浓度稍低一点点（3.4M）的乙腈溶液虽然不会在反应过程中产生堵塞，但反映效果很差，即使将甲醇用量增至3个当量，也仅有5%的转化率。作者还通过降低酰氯浓度（0.5 M）以达到增强混合的效果，结果也仅有10%转化率。在固体醇（对甲苯酚）与苯甲酰氯、与丁酰氯、与固体酰氯（对溴苯甲酰氯）之间的反应中，作者通过提升反应温度、延长反应时间、增加醇的用量、溶剂的筛选。均能得到较为可观的转化率。

表2 底物普适性探究   

之后，作者尝试通过chemtrix公司KiloFlow® 微反应器（反应体13.8 mL），对该反应进行了放大研究，刚开始时，最优条件在KiloFlow® 微反应器上能够以98%的收率，约合2.2 g/min的效率合成苯甲酸甲酯。在反应器反应4 h后（表3），该反应器能以86-87%的收率稳定的获得苯甲酸甲酯，另外该反应的后处理异常简单：通过氮气流将反应产生的HCl带出回收利用，再将过量的甲醇旋干回收利用。综上，该反应放大后非常适合进一步放大规模工业化生产。

表3苯甲酰氯与甲醇在放大的反应过程中的收率及转化率

实验结论：

1作者通过微反应器技术对酰氯酯化这一常规反应进行了探索，开发出了无催化剂连续流工艺，为现有的酰氯的酯化反应提供了一种新型的、绿色的替代方法。

2作者在该微反应器中进行放大反应，反应的产率为2.2 g /min，分离收率高达98%，同时能够回收生成的盐酸，使该工艺具有较大的工业应用价值。

3 作者所使用的两个微反应器KiloFlow® 微反应器及labtrix微反应器均为chemtrix公司所生产的已经商业化的反应器，具备很好的规范性和通用性。

参考文献：

DOI: 10.1039/c2gc35555h

Frederik E. A. Van Waes,a J. Drabowicz,b A. Cukalovica and Christian V. Stevens*a，Ef?cient and catalyst-free condensation of acid chlorides and alcohols using continuous ?ow，Green Chem., 2012, 14, 2776–2779（图片均来自于此文）

Chemtrix 公司简介：

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究实验室化工厂——用于制药和化学工业的研究和生产的流动化学合成系统，拥有从应用于研发阶段的低通量微通道反应器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生产阶段的高通量微通道反应装置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），让使用者可以实现从研发到生产的直接跳跃。Chemtrix BV.公司是连续流化学合成技术和连续流动化学合成仪器的供应商，在流动化学领域拥有多项技术，公司拥有应用研究团队，总部设在荷兰，应用研发部门Chemtrix R&D实验室设在英国郝尔大学。由于公司强大的技术支持，Chemtrix除了提供流动化学反应系统产品以外，还提供以下服务：

1、合同研究、研发外包

2、化学可行性研究

3、工艺优化

4、放大研究

5、设备工艺研究

6、合同制造

7、培训

反应器采用玻璃材质或无压烧结碳化硅材质，化学兼容性强，Chemtrix产品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix为用户提供了从研发到生产阶段各种用途的流动反应合成系统。

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续搅拌多级反应器、催化加氢系统）、英国NiTech公司（连续结晶仪、连续合成仪）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及技术服务方案。

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