【抗疫药】羟氯喹连续合成和连续分离

新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。

美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。

抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。

如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。

图1. 羟氯喹（1）和氯喹（2）

2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！

二、羟氯喹的逆合成分析

羟氯喹的逆合成分析示意图

从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。

图2：关键中间体（6）的釜式合成

反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。

考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。

三、连续流合成研究

研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。

表1：化合物（10）的工艺优化

a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

b：分离收率

四、Zaiput在线连续分离

由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。

在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。

图3：连续在线提取化合物（10）的示意图

Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。

分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。

五、中间体(6)(11)的合成

化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。

从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。

表2：连续合成（11）的示意图

a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

b：分离收率

六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺

作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。

表3：使用CSTR优化（12）的还原胺化的流程

a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

b：分离收率

作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。

图4：合成化合物（12）的流程优化

七、羟氯喹的连续釜式合成

为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。

表4: 制备羟基氯喹的最佳反应条件

a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

b：分离收率

结果显示：以乙醇为溶剂，当使用1：1的K2CO3 / Et3N混合物时，转化率可达到88％，分离收率为78%。

实验总结：

l 连续合成工艺大大缩短了反应时间

l 减少了步骤并提高了单个反应的收率

l 使用了更具成本效益的起始原料和试剂

l 连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化

l 具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及

新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。

参考文献：

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. 

 doi:10.3762/bjoc.14.45