赛默飞「 HAAKE 」流变仪在仿制药一致性评价和熔融挤出药用辅料加工性的应用

赛默飞「 HAAKE 」流变仪在仿制药一致性评价和熔融挤出药用辅料加工性的应用

一、赛默飞「 HAAKE 」旋转流变仪在仿制药一致性评价中的应用

仿制药的一致性评价是药物仿制流程中必不可少的过程。黏度与流变性质作为一项评价指标，关系到产品的流动性、稳定性等性能，愈来愈受到重视。

•         2018年，药品审评中心对皮肤外用仿制药，制定了初步的技术要求草案。建议对仿制品与参比制剂，测定出低或高剪切应力或黏度，报告屈服应力值，检测并报告线性黏弹性响应；

•         2020年5月14日，国家药监局官网发布《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，明确已上市的化学药品注射剂仿制药，需开展包括黏度在内的质量一致性评价。

2020版《中国药典》0633通则中指出，黏度的测定可用平氏黏度计、乌氏毛细管黏度计和旋转黏度计三种测定方法。其中旋转黏度计（流变仪），拥有绝对黏度测试能力，测试重复性高、样品用量少、操作简单等特点，是黏度评价的首选仪器。

MARS iQ Air、MARS 40/60作为赛默飞哈克「 HAAKE 」旋转流变仪产品线的代表性产品，拥有高度模块化的设计，多种测试夹具(平锥板、同轴圆筒)、超精度的扭矩和位移传感器，精确的温度控制能力，可高效的帮助研发与质控人员完成皮肤外用膏剂与注射剂的一致性评价要求。

       MARS iQ Air旋转流变仪      MARS 40/60高级模块化旋转流变仪

Ø  皮肤外用膏剂的流变性质主要是其流动曲线、屈服应力和线性黏弹性。

利用旋转流变仪可得膏剂样品剪切速率由低到高的流动曲线，来模拟膏剂从管内挤出的高黏稠状态至涂抹使用的低黏度状态的过程。如图一，两种市售皮肤外用膏剂的流动曲线，反映出样品典型的剪切变稀性质。低、高剪切速率下的剪切应力值和黏度值，是一致性评价的重要质量评价要求。

图一、两种市售膏剂的黏度曲线

皮肤外用膏剂一般需要一定的力才能从外管中挤出。这是因为样品具有屈服应力。屈服值越大，挤出所需的力越大。屈服应力不仅影响挤出的手感，甚至影响药物有效成分从基质中析出的难易程度。图二为某种软膏和乳膏剂的屈服应力图，利用 HAAKE Rheowin软件可自动计算屈服应力值。

图二、某种软膏和乳膏的屈服应力曲线

皮肤外用膏剂除了黏性流动之外，在一定条件下还会表现为弹性变形，即存在着黏弹性。利用流变仪的动态振荡模式，可以得到不同频率下样品的线性黏弹性模量。如图三，了解不同工艺或配方对产品黏弹性模量的影响，就能为产品质控或配方研发提供方向。

图三、某种软膏和乳膏膏剂的黏弹性模量与复数黏度

Ø  注射剂多为低黏度的无菌溶液（水性或非水性、乳浊液和混悬液），利用哈克旋转流变仪的同轴圆筒夹具，可精确的测定此类黏度较低的制剂。如图四为两种混悬液注射剂的黏度曲线对比（仿制与原研）。即使注射下（高剪切）的黏度基本相同，在低剪切下的黏度差异则反映了仿制与原研的配方差异。

图四、两种混悬液注射剂的黏度对比图

赛默飞「 HAAKE 」流变学和连续化工艺体系是极少数拥有且可提供：

•         全类型流变仪：层流剪切场流变仪（旋转流变仪、转矩流变仪和挤出毛细管流变）和流体拉伸场流变仪

•         流变学与加工工艺结合

的技术和设备供应商。

哈克（HAAKE）旋转流变仪，可对皮肤外用膏剂和注射制剂的流变特性进行系统的研究。不仅为产品的一致性评价保驾护航，还为产品的配方优化与工艺的改进提供方向。

二、赛默飞「 HAAKE 」流变学体系在熔融挤出辅料和配方加工分析的应用

熔融挤出（Melt-extrusion），或者被大家俗称的热熔挤出（Hot-melt extrusion）技术，在后一致性评价阶段和4+7形势下，已被众多制药企业作为制药新工艺和新剂型开发的热门工艺。赛默飞「 HAAKE 」流变学与连续化工艺自2008年开始在国内推广此技术，陪伴着国内用户对此技术从设备认识（1.0阶段：2016年前），工艺加速（2.0阶段：2016-2019年）至今天的3.0产品化，已经积累了百套从Pharma Mini锥形双螺杆系列，Pharma 11至Pharam 24平行双螺杆系列的庞大连续化工艺用户群。在2.0阶段，赛默飞为广大用户进行挤出工艺开发前，通过赛默飞「 HAAKE 」流变仪对辅料和配方进行流变性和加工性分析，准确设置熔融挤出工艺参数和螺杆设置。

赛默飞「 HAAKE 」流变学和连续化工艺体系是极少数拥有且可提供：

•         全类型流变仪：层流剪切场流变仪（旋转流变仪、转矩流变仪和挤出毛细管流变）和流体拉伸场流变仪

•         流变学与加工工艺结合

的技术和设备供应商。

Ø  旋转流变仪对熔融挤出辅料和配方的分析

图五、两种熔融挤出辅料的温度扫描对比图

熔融挤出（ME）工艺需要通过挤出机将“机械能”与“热能”通过啮合螺杆的作用于配方（基本超过60%均为聚合物辅料），在黏流态下进行混合分撒制备固体分散体。通过赛默飞「 HAAKE 」旋转流变仪在震荡模式（小幅形变）下进行温度扫描，分析不同聚合物辅料在不同温度下的黏度、黏弹性和相态，则会直接影响挤出加工中的加工扭矩、挤出口模压力、混合程度及溶剂/水分脱出等。

Ø  微量混合流变仪微量混合挤出及挤出流变学测试

     我们在之前的《熔融挤出工艺只有平行双螺杆吗？赛默飞为您打开Pharma Mini锥形双螺杆的正确使用方法和针对剂型应用》中已经介绍了Pharma Mini锥形双螺杆挤出用于喂料混合挤出和喂料制样，来自于Thermo 「 HAAKE 」 转矩流变仪家族 具备回流槽和毛细管流变学测试的强大的MiniLab系列，是各大高校高分子\材料学院微量合成物料必备加工和分析设备。

     熔融挤出配方也可使用MiniLab系列进行5-8g的喂料混合同时，通过回流槽内的毛细管流变测试系统，进行流变学测试。通过最少的物料分析最接近于真实挤出加工过程中的黏度和加工性。

图六、在MiniLab系列回流槽中可进行长时间混合及流变学测试

图六、MIniLab系列所测得的毛细管流变学数据与旋转流变仪数据可对应

Ø  PolyLab系列转矩流变仪平台—从挤出加工到流变学分析

    赛默飞「 HAAKE 」对挤出加工工艺全面的了解和强大的挤出加工能力，均来自于对挤出材料和配方的全方位分析，PolyLab系列转矩流变仪平台是一套集合了配方加工性分析（密炼测试），挤出加工（单螺杆和双螺杆）以及挤出毛细管流变学测试全方位平台，是各大高校高分子\材料学院材料加工和分析的重要工具。

图七、PolyLab系列强大的挤出加工和流变学测试功能

     为了得到与挤出加工完全相同情况下的辅料流变学性质，最为直接的方法是通过在挤出机（单螺杆或双螺杆）挤出后接毛细管流变测试系统，赛默飞「 HAAKE 」将毛细管口模细分为狭缝毛细管口模（低中剪切速率）和圆棒毛细管口模*（中高剪切速率），更精密的分析从混合、挤出到注塑工艺不同剪切速率下的物料流动曲线。

*最早期的植入剂工艺即采用活塞式（Piston）毛细管批次工艺挤出

图八、PolyLab系列转矩流变仪PTW 24mm平行双螺杆挤出机配备熔体泵进行圆棒毛细管流变测试

图九、Dupont（原Dow）即直接通过HAAKE转矩流变仪单螺杆接狭缝毛细管口模进行PEO辅料流变学测试

     赛默飞「 HAAKE 」针对不同挤出材料和配方在不同分析阶段，选择匹配的流变仪助力客户更科学和直观的了解材料和配方的加工性。更高效的助力每一位熔融挤出和制药连续化工艺客户，全面了解配方、合理工艺设置并最终挤出工艺顺利至产品化。

    熔融挤出（ME）工艺并非一台挤出机，而是一整套配合配方和物料性质，搭配合适的工艺及设备完整的定制工艺生产线。

    赛默飞材料科学部（MSD）及其HAAKE流变学与连续化工艺（MC），将结合众多检测和分析手段，为你打造最为完善的熔融挤出工艺生产线。

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