合成反应过程热量

近日（1月26日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，诺和诺德（Novo Nordisk）司美格鲁肽片的新药上市申请已获得批准，用于成人2型糖尿病治疗。司美格鲁肽片是一款口服GLP-1受体激动剂药物（GLP-1RA），它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 图片来源：中国国家药监局官网多肽药物的发展现状与合成什么是多肽药物？多肽药物作为一种特殊的蛋白质，由多个氨基酸通过肽键连接而成，通常由10~100个氨基酸组成，具有独特的空间结构。相对于小分子和蛋白质药物，多肽药物具有更强的生物活性和特异性，广泛应用于抗肿瘤、内分泌和代谢领域。多肽药物备受医药行业关注全球已有80多种多肽药物上市。GLP-1目前在医药行业可谓备受瞩目，犹如当下备受欢迎的“炸子鸡”。一方面，GLP-1受体激动剂已经取得了显著的市场认可，甚至在2023年超越了胰岛素，成为全球范围内广泛应用于2型糖尿病治疗的主流药物；另一方面，GLP-1受体激动剂在减肥市场上展现出巨大的潜力，使其成为全球范围内备受瞩目的焦点。多肽药物的合成方法尽管技术进步推动了多肽药物的发展，但人工合成的复杂性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化学合成法。● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法。然而，工艺开发大多周期长，粗产品收率低；● 肽还可以通过不同的化学途径合成，液相和固相均可，可以批量生产也可以流动合成。流动合成相对于批量方法的优势在于在线光谱监测、高效混合以及对物理参数的精确控制，从而限制副反应的发生。 资料来源：Chemical Reviews，平安证券研究所Vapourtec固相肽合成方案自2017年以来，Vapourtec一直致力于开发受控可变床流动反应器（VBFR），可容纳树脂生长，减少机械损伤，提高偶联和去保护效率。该反应器实时生成内联数据，支持即时调整合成过程，如通过双重偶联提升肽质量和产量。实时监测密度并自动调整填充床，0.5ul分辨率监测体积变化。目前，VBFR反应器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！ Vapourtec R系列流动合成仪搭配VBFR[1]本文展示了Vapourtec R系列流动合成仪的能力，该系统配备了一种新型流动反应器——可变床流动反应器，用于进行连续流动的固相肽合成。通过选择治疗糖尿病的30氨基酸的类胰高血糖素样肽（GLP-1）作为研究对象，我们通过优化树脂活性位点与泵送的试剂之间的接触表面，保持固体介质的持续填充，实现了更高效的合成。可变床流动反应器的应用不仅减少了溶剂用量，还确保了更高的合成效率。整体方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品纯度在不到5小时内达到了82%。方案详情与结论GLP-1是一种30个氨基酸的激素，对糖尿病治疗具有重要意义。在合成中，ChemMatrix树脂被广泛用于保持肽溶解，有助于试剂扩散。该树脂适用于复杂肽合成，因仅由聚乙二醇（PEG）链组成。其相对两亲性使其在化学和机械上稳定，提供比聚苯乙烯树脂更好的性能。SPPS协议已适应两种树脂，确保合成挑战性肽（如GLP-1）具有高粗品纯度和产量。 用于GLP-1的R-Series示意图主要的R2C+泵用于自动加载样品环的自动进样器，传递偶联试剂。次要的R2C+泵传递去保护溶液。VBFR在R4加热模块中设置。双核反应器将去保护和偶联反应器放在一个反应器芯片中。氨基酸在1.6ml反应器体积中活化，哌嗪在0.8ml反应器体积中预热。两个输出连接到VBFR反应器底部。使用SF-10泵作为主动BPR，系统压力保持不变。聚四氟乙烯过滤器确保树脂在VBFR中保持。Vapourtec的扩散板确保试剂均匀流过过滤器。Vapourtec 采用CF-SPPS反应协议，适用于0.08-0.11 mmol规模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反应器和VBFR反应器，装载200 mg树脂。通过流动DMF，使树脂膨胀到1.4ml/min，加热至80℃。系统压力为2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保护和偶联步骤，采用不同参数。最后，通过DMF、DCM、MeOH洗涤，TFA裂解，分离肽，使用HPLC和质谱分析。典型循环中，VBFR体积在去保护和偶联过程中相应调整。结论流动化学在手工操作、反应速率和转化率方面相对于传统的批量SPPS（固相合成）路径具有多重优势。使用流动化学，GLP-1已经成功在不到5小时的时间内合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通过HOBt和DIC激活。最终产物的原始纯度超过82%，产率为71%。总结在整个合成过程中，控制树脂的填充密度至关重要。可见，VBFR在合成困难序列时非常有优势，获得的宝贵数据将为工艺科学家提供指导，对于合成工艺的改进和优化提供了有益的数据。VBFR反应器特点玻璃、聚四氟乙烯（PTFE）、氟聚合物（PFA）和卡尔莱兹（Kalrez）材质与强酸碱有抗腐蚀性；全自动体积变化；可加热和冷却，温度范围：-20℃～150℃；工作体积范围从0.3ml到20ml；有三种规格可选：6.6mm、10mm和15mm孔径的反应器；体积变化测量分辨率为0.5微升（6.6mm孔径反应器）；最大工作压力为20bar（6.6mm孔径反应器）；VBFR可以与Vapourtec的R-Series软件接口，体积变化可被记录和图表化。Vapourtec VBFR应用领域 在连续流中使用异质试剂（例如有机金属试剂的形成）；在易于膨胀的支持体上使用固定的异质催化剂（例如聚苯乙烯树脂）；固相合成；捕获和释放的纯化；肽合成（本文中已展示）；寡核苷酸合成；糖基组装。如果你对上述产品或方案感兴趣，欢迎随时联系德祥科技，可拨打热线400-006-9696或点击在线咨询。[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团资深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生产经验。Vapourtec 作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前已经Vapourtec流动合成仪证明有效的反应包括：硝化、氧化、还原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氢等。广泛适用于医药，农药，染料，香料，有机光电材料，有机磁性材料，纳米材料，表面活性剂等精细化工中间体和其它特种助剂。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物，用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究：利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（SCS，图2）SCS与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼（图1）该合成路线，虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂，研究连续流反应条件。研究过程：一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼（100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：第一步：为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称MEK）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器，研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺：第一步：将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。第二步：第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5当量的15%过氧化氢溶液，反应温度20℃，停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品，搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固体，去除剩余的中间体6，通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率，纯度99 %，符合USP要求。同时，研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题，选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本，最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元（每片100毫克）。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势：反应时间短，可以精确地控制反应量，以减少杂质的形成，提高再现性；应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应，中间产物6的输出量为17.8克/小时，莫达非尼的输出量为5.3克/小时，纯度99%；该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的（例如NaCl、NaHSO4）；康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产；药物端到端的多步合成的连续化，为药物的智能制造打开了大门。参考文献：[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.

“mRNA就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作，你甚至都可以变成蝴蝶。医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。”在Axel Springer的专访中，新晋世界首富埃隆马斯克给予了mRNA技术超高评价，称它是医学的未来。mRNA（信使核糖核酸）是由DNA的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链RNA。mRNA理论上可以表达任何蛋白质，被称为“万能钥匙”，可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病。mRNA技术的应用领域包含免疫疗法、蛋白质替换疗法和再生医学疗法等；在新冠疫苗研发中，mRNA技术首次得到产业化验证，推动其在生物制药领域成为极具潜力的技术平台。截至目前，全球mRNA疫苗和药物在研管线已超200条。其中，传染病、罕见病和肿瘤相关管线多达158条，印证了mRNA技术的应用场景在不断拓宽。新冠疫情的爆发无疑大大加速了mRNA技术的商业化进程。随着mRNA疫苗研发管线越来越丰富，其生产工艺也逐渐趋于成熟。mRNA生产工艺主要包括质粒原液生产、mRNA原液生产、mRNA制剂制备与纯化、质检及储存运输。mRNA自身存在精准合成难度高、易降解、难保存等特性，使得mRNA药物在研发生产过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等多方面存在复杂挑战。mRNA技术的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高mRNA分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，产生抗原刺激人体发生免疫反应）。针对mRNA的批量合成，目前较为高效的方式为体外转录（In Vitro Transcription，IVT）。IVT主要是以线性DNA为模板制备mRNA，主要工艺环节包括将线性化质粒DNA转录为mRNA、化学修饰（包含5’端加帽结构（Cap）和3’-polyA加尾结构）、分离纯化等过程。体外转录所用质粒DNA的质量、转录和修饰工艺优化、反应过程控制，都对最终mRNA原液质量至关重要。体外转录合成（IVT）是一个相对复杂的酶催化过程。在合成mRNA的过程中，除DNA模板外，科研人员还需加入所需的酶、核苷酸及其它相关试剂。为了保证工艺稳定性，研发人员通常采用实验设计法(DoE)进行工艺优化和规模逐级放大(比如从1mL-50mL-500mL-5L的放大路径)，以实现产量的稳步提升。尽管酶促合成技术在生化行业是较为成熟的（常用于合成多肽、DNA、RNA、小分子化合物等），但是在mRNA的转录合成中，研发人员仍面临如下挑战：i.合成批次间的不一致性；ii.升温速率、温度控制、加料过程等条件的可重现性；iii.工艺过程中包含多个人工操作步骤，人为误差影响较大。梅特勒托利多全自动合成反应器可智能管理合成过程（包括试剂与原材料识别、加样、混合等）并控制和监测关键过程参数（包括pH，温度等）。i. 精准地控制反应温度、搅拌速率、加料过程等，保证合成批次间的稳定性。体系可迅速达到设定所需温度(如：2˚C、37˚C、70˚C)，并在反应过程中保持±0.1˚C温度稳定。ii. 提供多种不同规格的反应釜选型可以适应多种体积规模的反应，保证了mRNA合成工艺规模放大的可行性。iii. iControl控制软件全程控制并记录所有工艺过程参数，自动保存并生成、导出实验报告，方便批次追溯和数据化管理。iv. iControl控制软件可编辑模板实验方法，调用统一工艺流程模板，运行批次实验，实现批次间的可重复性。v. 合成平台扩展性优良，可搭载原位在线光谱探头设备，深化工艺开发过程监测控制。文末福利 扫描二维码可下载查看《全自动合成反应器EasyMax助力mRNA合成工艺优化及放大》方案。扫码填写信息后我们将从参与的小伙伴中抽取20位送出以下奖品（奖品图片仅供参考，以收到的实物为准）：l 富士instax拍立得（价值379元）1份l 摩飞便携榨汁杯（价值 199元）4份l 哈根达斯代金券（价值50元）15份 活动截止日期：2022年7月31日（通过梅特勒托利多官方微信号公示中奖名单）

一组能够用于减少了实验室人员的体力劳动，解放了实验人员的时间的化学合成反应仪，近日由来亨公司研发成功，现已投放市场。该系列产品可达到的性能参数与国际先进同类产品一直，并且，我公司在此基础上，增加了自己的专利技术，使其可以在合成反应过程中密封并输入保护性气体，也可以在气体保护下的合成反应过程中向反应瓶内注入添加试剂并保持系统的密封性。为提高了实验效率做出了一份贡献。 平行化学合成反应仪，就是专门为组合化学平行合成法而专门设计的，本产品24个样品管可在相同条件下进行合成反应、回流萃取反应、惰性气体条 件反应、在位蒸馏浓缩反应。反应温度条件为从－10℃-＋150℃任意设定，控制精度为± 1℃。反应平台回旋震动功能：0-500转/分回旋震动，触摸按键随意调整转速。独立密封瓶盖设计，不会产生交叉污染，在密封状态下可向试管内添 加反应试剂。此外配合我公司自主研发的控制系统，会给科研工作者的实验工作带来极大的便利。平行化学反应仪 化学合成反应仪有两种型号可供选择：L-760型为3 0 m l六单元化学合成反应仪，L-790型为120ml四单元化学合成反应仪，本系列化学合成反应仪每个单元均具有各自独立控温及搅拌的装置，其温控范围从 -10℃&mdash ＋160℃，控温精度可达± 1℃，根据化学合成反应的需要，通过仪器制冷模块的变化可以实现多位同时蒸发回流合成反应，回流效率可达99%。当 合成反应完成后L-760型的六个单元或L-790的四个单元均可以同时在位进行蒸馏浓缩，减少了实验的操作步骤，使多样品合成反应的实验变得轻松而简单。 六位个性化学反应仪北京来亨科贸有限责任公司 公司地址： 北京市丰台区丰北路甲45号鼎恒中心6A 邮政编码： 100073 电话： 010-63815585，63843373，63847795 传真： 010-63815565 网站：http://www.laiheng.com

绝热量热仪是一种小型而高度灵活的化学反应器，在工业安全领域有着很重要的作用。它们可以测量放热化学反应的热量与压力性质，得到的信息可以帮助工程师与科学家鉴别潜在的危险并获取过程安全设计的关键因素，如紧急卸压系统，排放处理，过程优化，热稳定性等等。这类仪器广泛应用于化学、药物、能源等各种行业，使用绝热反应量热仪，可以研究化学动力学、储存与运输、工艺中断、化工设计等。绝热反应量热仪也常被用来作事故研究，或研发气囊、充电电池、航天飞机与火箭推动等。　　德国耐驰仪器公司近期宣布收购了美国 TIAX LLC 公司的加速量热仪(ARC)和自动压力跟踪绝热量热仪(APTAC™ )业务，将这些产品整合到了耐驰公司原有的热分析产品线之中。为了宣传与推广这一系列新产品，帮助广大中国用户了解绝热量热仪的原理与应用，耐驰公司将于 2009 年 4 月上旬于绵阳、重庆两地举办绝热量热仪新品发布会，提供一个技术交流与合作的平台。　　会议安排：　　时间：2009 年 4 月 8 日(星期三)　　地点：四川省绵阳市九龙宾馆第一会议室　　日程安排：　　08:30 --- 09:00 来宾签到　　09:00 --- 10:00 ARC 新产品发布　　10:00 --- 11:30 ARC 应用专题　　时间：2009 年 4 月 10 日(星期五)　　地点：重庆市大同路 49 号银河大酒店二楼会议厅　　日程安排：　　08:30 --- 09:00 来宾签到　　09:00 --- 10:00 ARC 新产品发布　　10:00 --- 12:00 ARC 应用专题　　如果您愿意参加本次研讨会，请下载相应会场的邀请函，填好回执后回发，回发地址详见相应邀请函。　　邀请函下载：http://www.ngb-netzsch.com.cn/news/events/arcseminar.html

德国耐驰仪器公司作为全球热分析技术的领导者，在完善热分析技术﹑提高产品性能的同时，不断推出技术创新，性能优异的新型热分析仪器。2009年为了进一步扩大公司的应用领域，全新推出新型加速绝热量热仪ARC，全面涉足绝热量热领域。ARC作为小型而高度灵活的化学反应器，主要用于测量放热化学反应的热量与压力性质，通过小型试验得到的信息可以帮助工程师与科学家鉴别实际生产过程中可能存在的潜在危险，并且获取到影响过程安全设计的关键因素，如紧急卸压系统，排放处理，过程优化，热稳定性等等，从而避免实际过程中可能产生的各种危险事故，可以说绝热量热仪是过程安全的最完美解决方案。绝热量热仪被广泛的应用于化工、药物、能源等各种行业。使用绝热反应量热仪，可以研究化学动力学、储存与运输、工艺中断、化工设计等等。绝热反应量热仪也常被用来做各种事故研究，如研发气囊、充电电池、航天飞机与火箭推动等。绝热量热仪可以配置不同的型号，根据反应过程的不同可以设置不同的模式，为了让您全面了解ARC仪器的原理与应用，耐驰公司特邀总部专家Dr.Blumm来中国进行技术讲座和交流，相信通过此次研讨会，必将为您的研究工作带来意想不到的收获。耐驰公司愿意为您提供一个技术交流平台，诚邀您参加此次发布会! 会议具体安排如下： 一﹑时间：2009 年 12 月2 日 星期三（下午） 二﹑地点：上海长城假日酒店广场楼二楼竹厅（上海天目西路285号，近上海火车站）。三﹑内容安排： 13:00---13:30 来宾签到 13:30---15:00 ARC 新产品发布 15:30---17:00 ARC 应用专题和讨论 　　如果您想了解更多关于加速绝热量热仪ARC的相关信息，愿意参加此次发布会，请联系以下人员： 李静，电话：021-51089255-686 手机：13801975042 E-mail地址：jing.li@nsi.netzsch.cn 耐驰公司期待您的参与！

微反应技术作为二十一世纪的一项颠覆性合成技术，在农药原药合成中的应用越来越广泛，今天就给大家介绍几个实用的案例。案例一：异丁草胺的连续合成异丁草胺(24353-58-0)的适用作物：玉米、马铃薯、甜菜、花生、大豆等。防治对象：一年生禾本科杂草和多种阔叶杂草，对稗草、马唐、狗尾草、稷属效果好。 使用传统反应釜合成异丁草胺，反应的时间比较长，而且物料的投加的摩尔当量比较大，工艺不环保，而采用微通道反应器，可以有效地避免这些缺陷，得到很好的结果。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：使用连续流反应器之后，可以采用一锅法对该反应进行反应，中间体不需要进行后处理就可以进行下一步，有效降低了后处理的难度；传统釜式需要使用6倍当量的碱，极大增加了废水和废盐的量，不利于环境保护，而使用微通道反应器，只需要2.2当量，极大减少了废碱的量；收率大幅度提升，两步总收率达到95%，含量达到96%； 使用微通道停留时间短、混合好、无反混，在反应中氯乙酰氯分解的比较少。分解少了之后，产生的盐酸少了，碱的用量可以大幅度减低。原料的摩尔当量，包括碱和氯乙酰氯都可以降低，极大提升了反应的竞争力； 参考文献：CN104262188 A案例二：噁霉灵连续化合成 噁霉灵，是新一代新型农药杀菌剂，内吸性杀菌剂、土壤消毒剂。绿色、环保、低毒、无公害产品，适合作物果树、蔬菜、小麦、棉花、水稻、豆类、瓜类等。属新型抗重茬产品。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：相较于传统的反应釜，连续流反应器依靠精准的控温、良好的换热和混合效率，不仅可以提高反应的效率，还能减少废液的排放，最重要的是可以保证安全。改成全连续合成后，产品收率由68%提高到86%，而主要副产物由22%减低到4%，且连续流工艺容易进行工业放大。参考文献：DOI10.1021 / acs.oprd.9b00047案例三：唑草胺关键中间体唑草胺是一个禾本科杂草除草剂，对稗草、异性莎草和其他一年生杂草药效尤佳。它可以与其他除草剂复配，作为一次性除草剂用于水稻田；其单剂主要用于草坪除草。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：研究结果显示，在两步连续的情况下，总反应停留时间为50秒，反应温度分别为10°C和25°C，反应收率可达85%，产物纯度98%。连续流工艺和釜式工艺相比，不仅提高了转化率、缩短了反应时间和产品的纯度也有所提高，而且很好地避免了副反应的产生，更重要的是大大提高了工艺的安全性。参考文献：DOI 10.1021/acs.oprd.8b00362案例四：杀虫剂和杀菌剂苯并噁唑-3-酮杀虫剂和杀菌剂苯并噁唑-3-酮化合物是结构新颖的杂环化合物，具有抗真菌活性，近年来开始受到了人们的广泛关注，在医药方面得到了广泛的应用。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比硝化结果：氢化结果：环化结果：使用连续流反应器收率得到大幅度的提升，三步的总收率从67%提升至83%，具有极大的经济效益。该工艺可以做成全连续，不仅反应可以连续，而且后处理也可以连续，极大节省了人工成本；康宁经销的Zaiput高效液液分离器不但可以用来连续萃取，还可以用来置换溶剂进行下一步的反应。该工艺过程中涉及有危险的硝化工艺、催化加氢工艺，尤其是硝化反应会生成不稳定的二硝基化合物，在传统间歇生产工艺中，存在较大的安全隐患。使用连续流技术之后，从根本上降低了安全风险，使整个过程连续化。连续流工艺中，原料现制现用，解决了不稳定中间体储存和运输问题。工艺中可以降低原料消耗，并提高产品质量。参考文献：DOI:10.1021 / acs. oprd. 6b00409

组合化学(combinatorialchemistry)是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。经过短短的十余年特别是近六七年的发展,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。组合化学在有机领域最引人注目的成就，是对传统药物化学合成的冲击。药物的开发是一个耗时耗费的过程,药物的研制历程之所以耗时耗费,很重要的原因是：先导化合物的发现与优化速度缓慢。组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而大大加快了新药的研制速度,经过十几年的发展,组合化学方法已成为新药研制的必由之路,它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。组合化学库的合成方法主要为：混合-裂分法、平行合成法、混合试剂合成法。平行化学合成反应仪，就是专门为组合化学平行合成法而专门设计的，会给科研工作者的实验工作带来极大的便利。1、24个样品管可在相同条件下进行合成反应、回流萃取反应、惰性气体条件反应、在位蒸馏浓缩反应。2、反应温度条件为从－10℃----＋150℃任意设定，控制精度为± 1℃。3、程序控温模式：■加热恒温控制。■12段程序加热定时控制。■12段程序恒温定时控制。4、反应平台回旋震动功能：0---500转/分回旋震动，触摸按键随意调整转速。5、独立密封瓶盖设计，不会产生交叉污染，在密封状态下可向试管内添加反应试剂。screen.width-300)this.width=screen.width-300"

p style="text-align: justify text-indent: 2em "近日，中国科学院过程工程研究所采用原位扫描电镜技术观察银颗粒结晶过程，揭示了动态浓度场对材料结构生长过程的调控规律，建立了材料表界面介科学研究的方法，为材料结构定向合成提供了理论指导，相关研究工作发表在Research。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="font-size: 14px color: rgb(127, 127, 127) "(DOI:10.34133/2020/4370817)/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "材料结构具有多样性和复杂性，针对特定功能的材料结构定向合成和规模化制备是一个挑战性问题。受反应和传递过程影响，在材料生长界面前端存在着动态微环境（界面浓度场或温度场等），动态微环境与材料生长界面的实时影响和交互调控是传统结晶理论预测的盲区。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "过程工程所研究员韩永生团队长期开展材料表界面介科学研究，提出了表界面浓度场是材料结构生长过程的关键控制机制，通过反应速率和传质速率调控界面浓度场，合成了不同形貌的纳米颗粒，验证了界面浓度场对材料结构的调控作用，发展了基于反应-传质调控的材料结构定向合成方法。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "在此基础上，研究团队采用原位电镜研究了动态浓度场对材料结构的实时调控作用。在扫描电镜中引入原位液体池，当电子束扫描样品时激发水分子产生还原性物质（水合电子）和氧化性物质（羟基自由基）等，采用有限元模拟方法，量化还原态水合电子和氧化态羟基自由基的浓度，并将浓度场的实时变化与材料结构生长过程进行关联，发现反应物质浓度的时空动态变化导致银颗粒的可逆变化，验证了动态浓度场对材料结构生长过程的调控作用。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "据研究人员介绍，材料的生长表面及其周围的动态浓度场共同构成了材料表界面的介尺度结构，这种介尺度结构不但存在于材料生长过程，也存在于多相反应过程中，对反应的选择性和效率具有重要影响。因此揭示材料表界面介尺度结构的控制机制和稳定性条件，是材料定向合成和反应定向调控的关键，有望成为材料科学研究的前沿。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="text-indent: 2em "该研究得到国家自然科学基金委“多相反应过程中的介尺度机制及调控重大研究计划”培育项目和集成项目以及多相复杂系统国家重点实验室项目支持。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://spj.sciencemag.org/research/2020/4370817/" target="_self"strongspan style="text-indent: 2em color: rgb(0, 112, 192) "文章链接/span/strong/a/pp style="text-align: center text-indent: 0em "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/2ad4ea5f-09ac-4850-b62d-9b94dc360531.jpg" title="银颗粒的动态可逆结晶过程.jpg" alt="银颗粒的动态可逆结晶过程.jpg"//pp style="text-indent: 0em text-align: center "strong银颗粒的动态可逆结晶过程/strong/pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/740ed6e2-3437-4bc5-90a0-140ed5104c2a.jpg" title="采用原位扫描电镜观察了银颗粒的动态结晶过程，揭示了动态浓度场对材料结构的实时调控作用.jpg" alt="采用原位扫描电镜观察了银颗粒的动态结晶过程，揭示了动态浓度场对材料结构的实时调控作用.jpg"//pp style="text-align: center "strong采用原位扫描电镜观察了银颗粒的动态结晶过程，揭示了动态浓度场对材料结构的实时调控作用/strong/p

研究背景硝氧乙基硝胺族化合物(NENAs)兼有硝胺和硝酸酯的双重结构，是一类含能化合物。该类化合物具有良好的热化学特性,对硝化棉(NC)有优良的增塑能力，目前比较热门的是将其应用于发展高能和低易损性危化物。NENA的合成具有以下特点：NENA的合成反应放热量巨大，属于高风险硝化反应，间歇釜式工艺如下图1；该反应在反应釜中甚至可以看到有火花产生；由于釜式设备散热的局限性，该反应目前只能选用比较小的反应釜来进行，放大量产有很大的挑战；而连续流微通道反应器具有持液量小、高效传质、传热，是应对这类反应的有效方案。美国NALAS工程服务公司是康宁反应器认证实验室，该实验室具有较强的反应过程安全风险分析和危险化合物工艺开发的能力。今天我们就来看看Nalas的化学家，是如何对NENA合成这一类高危工艺进行安全风险评估和本质安全工艺开发的。图1.NENAs的釜式合成反应热研究：研究者首先对该反应做了反应热的研究（如下图2）经过RC1反应量热仪的研究可以看到，该反应的放热量大于500KJ/KG，绝热温升200°C以上。该反应是一个5+级风险反应，在反应釜中有明显的火花。在使用康宁G1反应器的初步实验时，同样也看到了火花（右下图）。这说明如果直接使用微通道反应器仍然存在安全风险，所以必须要对反应过程进行分析和优化！图2. 对第一步反应放热研究反应物反应过程分析为了更好的探索反应过程，研究者应用Flow NMR和Raman Spectroscopy – ConcIRT（原位拉曼光谱）（连续核磁）监测胺盐和硝酸酯的盐及整个反应体系的变化。经过研究发现，反应中间产物为两种物质：硝酸酯和硝胺盐，后者的放热相对较低。整个反应体系到了2000秒后反应趋于平稳，加入硝酸后也基本不再反应，此时反应并未完全。通过分析发现，反应混合液中的水能够抑制硝酸酯的产生。所以，可以通过后期在反应体系中加入醋酐脱除过程中的水使反应完全。图3.胺盐和硝酸酯的盐及整个反应体系的变化连续流工艺开发连续流工艺研究：1. 滴加底物到稀硝酸中避免第一步硝酸酯产生：避免局部放热、闪爆2. 第二步再加醋酐（脱水）形成硝酸酯3. 继续第二步生成目标产物针对连续化工艺条件的确立，经过量热仪的测试采用稀硝酸控制第一步水的含量，可以减少40%的热量.最终采用“双温区、稀硝酸、底物分步加料”，实现了微通道反应器上的连续稳定操作。图4：应用康宁反应器合成含能材料硝氧乙基硝胺族化合物结果与讨论01该反应的实现很重要的一点是对整个反应过程机理的充分研究和理解。对反应过程的研究需要关注:观察反应现象，康宁G1玻璃反应器独特的材质和设计使整个反应过程都可以用人眼观测到；连续化、实时分析：应用在线分析手段（在线核磁、反应热分析仪器、在线红外、在线拉曼光谱等）对反应整个反应过程进行实时连续化的监测与分析；弱化反应条件，用稀硝酸代替浓硝酸消除热点，根据过程分析，用醋酐调节反应体系的水分，有针对性地优化反应，保证整个工艺的安全性。02康宁反应器技术开放的系统可以与多项在线分析技术联用实现速度与精准的结合；该项目目前应用的是康宁G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势为后续实现更大量产的工业化生产提供了技术可能。参考文献：D. am Ende, J Salan, M. Jorgensen, A. Pearsall Presented at AIChE National Meeting， Orlando，FL， Nov 13，2019

我们非常荣幸地为您介绍EasyMax&trade 新一代合成反应器。 EasyMax&trade 是第一台仅需少量培训就可轻松使用的自动化学合成反应器。 触摸屏控制界面 无需油浴和冰水浴 新的控温原理 良好的控制功能 实时数据记录功能 清晰的视窗：超强的背景灯保证清晰的视窗 强大的控温：高效的固态控温系统无需外界冷却器，可以精确、反复地控制反应体系的温度。 灵活的体积：可适配不同工作体积的反应釜（10ml &ndash 150ml），即相应的操作体积为1ml到150ml。 方便触摸屏：只要触摸一下屏幕，所有操作（温度、搅拌和加料）即可轻松完成。 多语言界面：轻点按键即可激活其用语言选择功能。 轻松的数据：记录整个实验过程每一操作步骤的所有测量数据，并利用USB传输到电脑，进行分析处理。 2009年5月31日前参加问卷调查，将有机会赢取精美琉璃制品一个。

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

——合臣科技 进口国产 通用实验室仪器设备——英国Radleys公司成立于1966年，拥有超过50年的科学实验用玻璃器皿和实验室仪器研发、制造经验，其客户包括全球蓝筹企业和学术研究机构。Radleys专注于生产化学合成、工艺开发、合成后处理和蒸发实验用的设备，致力于为您提供更安全、更清洁、更环保和更高产率的创新型化学实验设备。第35期研讨会主题：如何在实验室放大加样过程中放热的反应？15分钟快速研讨会2月7日和8日多个时间可选向反应混合物中添加反应液是常见的化学合成操作，从 mL 放大到 L 通常 需要改变加料的方式。在这场简短的网络研讨会中，Steve和Jenna讨论了进行受控液体添加的注意事项，并演示了AVA实验室控制软件，并通过一个案例研究说明了实验室控制软件如何解决日常实验室问题，以及Radleys如何帮助解决化学家的需求。查看更多研讨会信息，以及预约研讨会时间，请前往“合臣科技（上海）有限公司”“网络研讨会”模块查看。主要讨论目标1. 了解液体添加的常见注意事项、方法和工具2. 利用自动化改进液体添加3. 提高重复性和再现性适合谁参加？1. 合成化学家2. 工艺放大化学家3. 高校科研工作者研讨会主持人Steve Bendefy Steve于2006年加入Radleys，任职美国、印度和欧洲部分地区的国际区域经理。他热爱化学，特别是帮助解决化学家在实验室中面临的挑战性技术问题。Dr Jenna Spencer-Briggs Jenna拥有谢菲尔德大学的有机化学博士学位。她在卡迪夫大学工作后加入了Radleys，她在卡迪夫大学的实验室授课和教学。作为科学内容撰稿人，她利用自己的化学知识帮助解释我们产品的影响。合臣科技（上海）有限公司是进口、国产通用实验室仪器设备的供应商。主要供应英国Radleys、德国Mbraun（布劳恩）、德国Vacuubrand（普兰德）、德国Huber（富博）、德国Heidolph(海尔道夫)、德国IKA（艾卡）、瑞士Mettler Toledo（梅特勒-托利多）、德国Christ、德国Kruss（克吕士）、美国Waters（沃特世）、美国Unchained Labs（非链）、瑞典Biotage（拜泰齐）、上海一恒（Being）、合臣科技自产、英国Stoli Chem、德国Micro 4 Industries等众多品牌产品，还供应其他优质的国产通用实验室仪器。

重氮乙酸乙酯是重要的合成片段，在有机合成中具有非常重要的作用，主要应用在C－H键的插入反应和不饱和键上的环化反应。 重氮乙酸乙酯在路易斯酸催化剂的存在下，与醛发生的C－H键插入反应具有十分重要的应用价值，因为产物 β－酮酸乙酯是多种原料药的中间体。 重氮乙酸乙酯试剂在加热情况下会引起分解和爆炸，还会自动分解出有毒物质，储存和运输都需要特别注意。 目前重氮乙酸乙酯的生产主要采用间歇釜式滴加工艺，即向釜内反应体系滴入亚硝酸钠水溶液，由于该滴加过程伴随着剧烈的热量释放，若不能及时有效地移走这些热量，将会造成局部飙温，导致产物分解，严重时甚至引起安全事故。 与传统釜式反应器相比，微通道反应器 面积/体积比提高了上千倍，反应传热快速且稳定，避免局部温度过高造成爆炸。 此外，由于采用连续化操作方式，生成的产物能够及时移出反应器进行冷却处理，从而最大限度地避免产物分解。 本文将向读者介绍今年6月份常州大学张跃教授研究团队发表在《现代化工》上的“重氮乙酸乙酯的连续合成工艺研究”研究成果。 该研究以甘氨酸乙酯盐酸盐和亚硝酸钠、硫酸为原料，合成重氮乙酸乙酯，采用微通道连续流反应器系统研究重氮乙酸乙酯的连续合成工艺。该工艺提高了产品收率并具有系统结构简单、操作简便、安全性高、易于自动化控制等优点。 研究介绍 一、微通道反应器模块结构通道反应系统由一系列特定的模块以及连接件组成，通过微通道模块、连接配件、物料输送装置的组合，形成适用于本反应的反应器系统。二、实验步骤1. 在室温下，将甘氨酸乙酯盐酸盐溶于定量的水记为原料1。2. 按照物料配比将亚硝酸钠溶于水记为原料2。3. 再按照物料配比将浓硫酸配制成5% 硫酸记为原料3。4. 在进行实验前将原料1和原料3混合在一起记为混合原料，待换热器系统温度稳定后，混合原料与原料2分别通过质量计量泵进入预冷模片，在2股物料分别充分预冷后，进入反应区中进行重氮化反应。5. 产物从出口连续出料，系统运行稳定后取样进行分析检测。反应装置及流程如图2所示。三、反应条件研究 研究者对重氮乙酸乙酯的微通道连续合成工艺多个影响因素进行了考察，探究亚硝酸钠用量、反应温度、酸用量和停留时间对反应的影响，研究过程分别如下图。最终研究者获得了该合成工艺的最佳条件：取用 n(甘氨酸乙酯盐酸盐):n(亚硝酸钠):n(5%硫酸) = 1 : 1.1 : 2，反应停留时间120 s，反应体系温度为10℃，此时收率可达92.8%。结果讨论与小结 研究者成功应用微通道反应器进行重氮乙酸乙酯的合成，大大缩短了反应时间，扩大工艺条件选择区间，实现对重氮化反应的有效控制，增加了安全系数，提高了反应效率并得到较高的收率 从乙酸乙酯的重氮化反应工艺研究过程来看，连续流技术充分发挥了其技术优势 连续流微反应器持液量小、高效的传热传质特点，保证了反应快速平稳的进行及反应安全性 康宁反应器无缝放大的优势为后续工业化应用提供了研究基础 该工艺可以实现重氮乙酸乙酯的连续化生产，为在其它反应中该产物现制现用提供了可能性，降低了储存和运输的安全风险 参考文献[1]岳家委,辜顺林,刘建武,朱佳慧,李孟金,张跃,严生虎.重氮乙酸乙酯的连续合成工艺研究[J].现代化工,2021,41(06):205-208.

研究背景纳米氧化铁在催化、药物传递、光吸收材料等前沿研究中扮演者不可或缺的角色。纳米氧化铁的尺寸大小和粒径分布对材料性能表现非常重要。因此，高效制备一系列小粒径（＜10 nm）且平均粒径均一的纳米氧化铁颗粒变得尤为重要。康宁反应器印度团队与印度国家理工学院的研究人员合作，使用康宁微反应器合成氧化铁纳米颗粒（NPs），研究了不同操作参数对获得的NP特性的影响。氧化铁NPs的合成基于使用硝酸铁（III）前体和氢氧化钠作为还原剂的共沉淀和还原反应。使用透射电子显微镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱和X射线衍（XRD）分析对氧化铁纳米颗粒进行了表征。简介近年来，由于在磁存储设备、生物技术、水净化和生物医学应用领域的广泛应用，如热疗、化疗、磁共振诊断成像、磁感染和药物递送等，对高效合成磁性氧化铁NP的兴趣显著增加。该工作涉及使用Corning AFR微通道反应器通过共沉淀和还原法合成胶体氧化铁纳米颗粒，氧化铁纳米颗粒的XRD和TEM分析分别证实了其晶体性质和纳米尺寸范围。另外使用电子自旋共振光谱研究了氧化铁纳米颗粒的磁性，康宁微通道反应器制备的氧化铁纳米颗粒表现出超顺磁性行为。结果和讨论一. 氧化铁纳米颗粒形成的反应原理1.控制两个反应器中氧化铁纳米颗粒形成的总沉淀还原反应如下：2.随后，按照以下反应生成氧化铁：二. 共沉淀和还原反应生成氧化铁纳米颗粒共沉淀和还原反应是获得氧化铁纳米颗粒的最简单和最有效的化学途径。在通过反应器的过程中，九水合硝酸铁（III）被氢氧化钠还原，形成还原铁，随后稳定为氧化铁纳米颗粒。图1. AFR实验装置表1 康宁微反应器中的操作条件和结果在康宁AFR反应器中，氧化铁（磁铁矿Fe3O4或磁铁矿γ-Fe2O3）在室温下将碱水溶液添加到亚铁盐和铁盐混合物中形成。在反应器中，由于铁还原加速而形成黄棕色沉淀物，得到胶体氧化铁纳米颗粒如图1所示。在AFR反应器中合成氧化铁纳米颗粒的实验条件Fe(NO₃ )₃ 9H₂ O和NaOH溶液的流速在20- 60 ml/h。对于所有实验，还原剂与前体的摩尔比保持恒定为1:1。图2. 在AFR中具有不同流量的氧化铁np的紫外吸收光谱&trade .实验显示了在AFR反应器中不同流速所对应的结果：在CTAB表面活性剂存在下获得的λ最大值在480和490 nm之间；AFR中的心形设计使混合更佳；氧化铁NP的平均粒径通常随着流速的增加而减小，在50 ml/h的流速下获得最小粒径。在60和50 ml/h的较高流速下，分别观察到窄PSD超过6.77&minus 29.39 nm和3.76&minus 18.92 nm，如图3和表1所示；另一方面，在20 ml/h的较低流速下，在10.1&minus 43.82 nm，如图5和表1所示。从图5B所示的数据也可以确定，由于纳米粒子的引发和成核在50 ml/h下比在60 ml/h时发生得更快。因为颗粒大小取决于纳米粒子在反应器中的成核过程和停留时间，这也通过图5所示的TEM图像得到证实，图5显示制备的颗粒大小在2~8nm；图3所示数据&minus 对于表1中报告的PSD和平均粒径，可以确定粒径随着进料流速的增加而减小，这归因于较低的停留时间。在反应器中的较大停留时间（较低流速）为颗粒的团聚和晶体生长提供了更多的时间，从而获取更大的颗粒尺寸。图4A、B所示的TEM图像也证实。图3. 不同流速下氧化铁纳米颗粒的粒度分布（PSD）图4：50 ml/h的微反应器中合成的氧化铁纳米颗粒的透射电子显微镜图像图5：（A，B）使用CTAB作为表面活性剂在AFR中合成的氧化铁NP的TEM图像。总结通过共沉淀还原方法，在Corning AFR微通道设备中成功制备了稳定的胶体氧化铁纳米颗粒；流速即反应停留时间和混合模式的差异对所获得的氧化铁NP的粒度和PSD有显著影响，这反过来也影响材料稳定性和磁性；CTAB的使用，有助于合成稳定的氧化铁NP；反应流速是决定NP的平均粒径以及粒径分布的关键参数。氧化铁NP的平均粒径随着反应物流速的增加而减小；通过ESR光谱分析和基于使用永磁体的研究证实，制备的氧化铁NP表现出超顺磁性行为。总的来说，当前的工作证明了使用康宁微通道反应器，合成了更小更均一粒径的磁性氧化铁纳米颗粒。这项研究为后续其它纳米科学相关领域的研究提供里有效的实验支持和指导。参考文献：Green Process Synth 2018 7: 1–11

催化氢化反应是指还原剂或氢分子等在催化剂的作用下对不饱和化合物的加成反应。它是有机化合物还原方法中最方便、最常用、最重要的方法之一。多相催化氢化反应主要包括碳碳、碳氧、碳氮键等不饱和重键的加氢反应和某些单键发生的裂解反应。被还原的底物和氢一般吸附在催化剂表面，活化后进行反应。多相催化氢化主要有如下优点。①还原范围广、反应活性高、选择性好、速度快：有些反应（如碳碳不饱和键的加氢）应用其他方法比较复杂和困难，而应用催化氢化比较方便；②经济适用：氢气本身价格低廉，成本低，操作方便，对醛酮、硝基及亚硝基化合物都能起还原作用，不需其他任何还原剂和特殊溶剂；③后处理方便、反应条件温和、操作方便：反应完毕后，只需滤去催化剂，蒸发掉溶剂即可得到所需产物，产品纯度、收率都比较高，且干净无污染。因此，多相催化氢化在药物合成中有广泛的应用。01碳碳不饱和键的多相催化氢化1） 烯、炔的多相催化氢化：烯键和炔键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍作催化剂，在温和条件下即可反应。除酰胺卤和芳硝基外，分子中存在其他可还原官能团时，均可用氢化法选择性还原炔键和烯键。例如：抗精神病药物匹莫齐特（pimozide）中间体的合成。心血管系统药物艾司洛尔（Esmolol）中间体的合成。肺心病治疗药物樟磺咪芬（Trimetaphan）中间体的合成。一般规律：炔键活性大于烯键，位阻较小的不饱和键活性大于位阻较大的不饱和键，三取代或四取代烯需在较高的温度和压力下方能顺利进行反应。p-2型硼化镍能选择性地还原炔键和末端烯键，而不影响分子中存在的非末端双键，效果较Lindlar催化剂好。p-2型硼化镍在还原多烯类化合物时，不导致烯键异构化，也不导致苄基或烯丙基的氢解。在多相氢化反应中，炔烃、烯烃和芳烃的加氢常得到不同比例的几何异构体。一般认为，吸附在催化剂表面的是作用物分子不饱和结构空间位阻较小的一面，已吸附在催化剂表面的氢分步转移到作用物分子上进行同向加成（syn-addition）。因此，氢化产物的空间构型主要由作用物的空间因素和催化剂的性质两个方面决定。在炔类和环烯烃的加氢产物中，由于同向加成，产物以顺式体为主，但由于向反式体转化更稳定等因素，所以仍有一定量的反式体。雌性激素药雌酮（Estrone）中间体的合成。2）芳香环的多相催化氢化：苯为难于氢化的芳烃，芳稠环（如萘、蒽、菲）的氢化活性大于苯环。取代苯（如苯酚、苯胺）的活性也大于苯，在乙酸中用铂作催化剂时，取代基的活性为ArOhArNh2ArCOOhArCh3。不同的催化剂有不同的活性顺序，用铂、钌催化剂可在较低的温度和压力下氢化，而钯则需较高的温度和压力。如苯甲酸可用铂催化剂在较温和的条件下还原为环己基甲酸。激素药炔诺孕酮（Norgestrel）中间体的合成。某些取代苯选用铑作催化剂，可在较温和的条件下氢化，得到较好的收率。02醛酮的多相催化氢化目前，催化氢化还原是应用最广泛的将羰基还原为羟基的两种还原方法之一。醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键，醛比酮更容易氢化。脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香醛酮低，通常以Raney镍和铂为催化剂，而钯催化剂的效果较差，且一般需要在较高的温度和压力下还原。例如，由葡萄糖氢化的山梨醇（Sorbiol）。治疗帕金森病的药物左旋多巴（Levodopa）中间体的合成。与脂肪族醛、酮氢化不同，钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下，芳香族醛、酮氢化所生成的醇羟基能进一步被氢解，最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。在温和条件下，选用适当活性的Raney镍作为还原剂，可得到醇。03羧酸衍生物的多相催化氢化1）酰卤的多相催化氢化：酰卤与加有活性抑制剂（如硫脲）的钯催化剂或以硫酸钡为载体的钯催化剂，于甲苯或二甲苯中，控制通入氢量略高于理论量，即可使反应停止在醛的阶段，得到收率良好的醛。在此条件下，分子中存在的双键、硝基、卤素、酯基等不受影响，如重要制药中间体三甲氧基苯甲醛的合成。2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃可作为钯催化剂的抑制剂。在钯催化下，将氢 通入等当量的酰氯及2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃溶液中，在室温下反应，即可以良好的产率得到醛。本法条件温和，特别适用于对热敏感的酰氯的还原。如8-壬酮酰氯用本法还原时，羰基不受影响。2）腈的多相催化氢化：催化氢化法是腈类化合物还原的主要方法。催化氢化还原可在常温下以钯或铂为催化剂，或在加压下以活性镍为还原剂，通常其还原产物中除伯胺外，还有较大量的仲胺，这是所生成的伯胺与反应中间物（亚胺）发生副反应的结果。为了避免生成仲胺的副反应，可以钯、铂或铑为催化剂，并在酸性溶剂中还原，使产物伯胺成为铵盐，从而阻止加成副反应的进行；或以镍为催化剂，在溶剂中加入过量的氨，使不易发生进一步脱氨，从而减少副产物的产生。例如，在抗皮炎药物维生素B6（Vitamin B6）中间体的合成中，一步催化氢化实现了硝基成氨基、氰基成氨甲基、氯被氢解掉等三个基团的转化。04含氮化合物的多相催化氢化1）硝基化合物的多相催化氢化：催化氢化法也是还原硝基化合物的常用方法，其具有价廉、后处理手续简便且无"三废"污染等优点。活性镍、钯、铂等均是最常用的催化剂。通常，使用活性镍时，氢压和温度要求较高，而钯和铂可在较温和的条件下进行。例如抗生素奥沙拉秦（Olsalazine）中间体的合成。由于催化氢化还原活性与催化剂及反应条件有关，因而可根据不同的需要，调节或控制反应活性。例如硝基苯还原，可选择合适的氢化条件，使反应停留在生成苯胲阶段，然后在酸性条件转位得对氨基酚。这是生产制药中间体对氨基酚的最简捷路线。硝基化合物尚可采用转移氢化法还原，常用的供氢体为肼、环己烯、异丙醇等。其中，应用最普遍的是肼。其反应设备及操作均十分简便，只需将硝基化合物与过量的水合肼溶于醇中，然后加入镍、钯等氢化催化剂，在十分温和的条件下，即可完成反应。分子中存在的羧基、氰基、非活化的烯键均可不受影响。2）肟和亚甲胺的多相催化氢化：催化氢化法亦是将肟和亚甲胺还原成伯胺或仲胺的有效方法，在制药工业中已广泛采用，常用的催化剂是镍和钯。抗心律失常药美西律（Mexiletine）中间体的合成。3）叠氮化合物的多相催化氢化：叠氮化合物可被多种还原剂还原生成伯胺。其最常用的方法是催化氢化和用金属氢化物。而在催化氢化法中常用的催化剂是活性镍和钯。例如降压药贝那普利（5）芳杂环类的多相催化氢化某些芳杂环类化合物也可发生多相催化氢化反应。其催化还原活性较苯类芳环大，但比醛酮类化合物小。参考：药物合成反应总结氢化反应在医药、精细化工和其他有机合成中具有非常重要的地位。氢化反应原子利用率很高，同时可以减少后续的分离和纯化过程。但氢气参与的反应在实验室和工业化生产中危险系数极大，难于控制，易造成安全事故，国家安监局把氢化反应纳入18类重点监管危险反应中。现阶段随着连续氢化技术的发展，使用连续氢化反应仪或设备将间歇式氢化反应转化成连续氢化反应，可极大的降低反应风险提高设备及操作的安全性。目前欧世盛连续氢化设备能成功实现双键还原，硝基还原，脱苄基，芳香环还原，氰基还原，氢化脱卤等反应。欧世盛研发出全自动加氢反应仪1：可配高压氢气发生器2：压力温度范围宽，满足绝大多数反应需求0-10Mpa，室温-200oC3：智能化程度高 可视智能控制界面，全自动气液分离4：工艺条件可放大至千吨级

近期我们持续报道了微波化学近年来的发展以及在不同领域的应用，微波合成相对于传统加热合成，拥有众多优点——更短的反应时间、更高的产率、可重复性强、纯化过程简单，所需溶剂更少，越来越受到科研工作者的关注。但是不知道大家有没有注意到一个问题，为什么关于微波合成的反应机理一直少之又少呢？ 这就要从如何获取反应机理谈起了——原位测试法，意思就是在反应进行中对反应物质的变化进行实时监测，最重要的一项测试就是原位拉曼测试，通过拉曼光谱的变化判断分子结构的改变，进而得出反应机理与动力学，这对优化反应、探索新方法异常重要。对于常规的加热装置来说，原位拉曼很容易实现，因为反应过程中可以敞口，或者随时取反应液，但是对于微波合成来说，反应过程中，高温高压密封，因此很难进行原位测试。图1.Diels-Alder反应 Jena公司与Biotage联手，利用非接触式镜片实现了Diels-Alder反应的微波合成机理探索。（参考文献：RamanRxn Systems™ Application Note Number 314）图2.微波反应过程中拉曼图谱展示分子结构的变化图3.不同反应条件下的测试曲线 北京德泉兴业商贸有限公司，提供全面实验室解决方案。公司秉承“德泉”的企业文化，以诚实，守信的经营理念为基础，以产品、技术、服务的经营模式为契机，合作于国内外的优秀企业，知名品牌，崇尚科学精神，服务科学事业。北京德泉兴业商贸有限公司 产品部 产品经理 吕心鹏联系电话：13701225031

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

水热釜滨海正红---水热反应釜是在一定温度、一定压力条件下合成化学物质提供的反应器。也称水热合成反应釜，水热釜。应用于新材料、能源、环境工程等领域的科研实验中，是高校教学、科研单位进行科学研究的常用小型反应器。另外：根据实验具体要求不同，滨海正红还独自研发了耐受更高温，更耐渗透，更抗变形的进口聚四氟乙烯内杯。如北京科技大学、中国石油大学、南京大学等。特点：1、安全。在设计时充分考虑了安全性，由被动控温转为主动控压罐体采用圆形榫槽密封设计，手动螺旋紧固（扳手机械紧固）密封性能好；杯顶有泄气孔，安全系数高即使在温度失控的情况下，只会内杯变形，外罐不会坏2、使用方便：内杯采用U型设计，易于清洗；内壁光滑，不挂水3、反应釜具有编号，不会出现混配，方便试验中样品的区分4、空白值低，提高分析的准确度和精密度，降低了工作强度和对环境的污染。5、使用温度：200℃以下，耐压：≤5Mpa6、密封性能好，缩短实验分析时间7、材质稳定，无黑点黄点开裂等隐蔽缺陷，提高实验的准确性和可重复性8、内杯盖尖底设计，方便实验结束后样品收集9、使用安全，结构合理，操作简单，外形美观10、水热合成反应釜，内杯/外罐可编号，避免混淆方便实验，提高实验准确性，可重复性11、内外罐优选材质，15年的生产经验，200多家用户的认可，品质保证，值得信赖典型用户：南京大学（微结构国家实验室）用于纳米材料合成反应，使用方便，效果好！水热法相关实验如晶体生长、材料制备等，均有相关领域的客户使用我厂反应釜，且得到一致好评，我厂的反应釜设计融合客户的建议与要求，不断改善更新，进而更好的满足客户实验需求。您也可以根据特殊的实验要求定制配套的反应釜！专家们说：高温水热法的优点：粒子纯度高、分散性好、晶形好且可控制，生产成本低。用水热法制备的粉体一般无需烧结,这就可以避免在烧结过程中晶粒会长大而且杂质容易混入等缺点。品名规格（ml）材质工作温度（℃）压力反应釜5PTFE / 不锈钢2005 Mpa10202530506090100200250500 创新点：1、提高分析的准确度和精密度，降低了工作强度和对环境的污染2、在设计时充分考虑了安全性，由被动控温转为主动控压，罐体采用圆形榫槽密封设计，手动螺旋紧固（扳手机械紧固）密封性能好；杯顶有泄气孔，安全系数高，即使在温度失控的情况下，只会内杯变形，外罐不会坏3、内杯/外罐可编号，避免混淆方便实验，提高实验准确性，可重复性化工反应水热合成反应釜水热釜50ml100ml

微通道反应器技术被公认为是21世纪化学合成技术的革命性成果,在多个应用领域已经实现了化学品的连续合成生产。在原料药、精细化学品和新材料等行业，纯度直接影响到产品的性能与效益。康宁独特的“心型”微通道反应模块极大促进物料高效混合与萃取，帮助客户研发并生产高纯度、高品质的产品。在刚刚结束的API期间举办的制药&精细化工连续流本质安全及自动化生产发展论坛上，来自河南省科学院高新技术研究中心的李中贤博士分享了康宁反应器的一项新的应用研究成果"鱼油残液连续提取高纯度胆固醇的方法"。该研究已经获得中国发明专利（专利号ZL201910160333.3和ZL201910160334.8）本文将为大家介绍这一创新应用案例！胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。研究内容河南省科学院高新技术研究中心余学军主任研究团队创新性的应用康宁微通道反应器实现了连续高效萃取制备高纯度胆固醇的方法。并基于此开发出从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇,同时联产饲料添加剂过瘤胃脂肪，无含盐废水排放，清洁高效, 有利于满足高回收率的工业化生产需求。1.将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9-1.2: 1.1-1.3: 0.8-1.0: 1体积比混合，静置后分开上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品，下相溶液用乙酸调节PH=3.7-4.5作为萃取剂。2.将萃取剂泵入微通道萃取系统，所述微通道萃取系统包括n个康宁微通道混合模块M和n个分离模块S，混合模块和分离模块依次间隔，分离模块下相溶液出口连接前一级混合模块的进口，上相溶液出口连接下一级混合模块的进口，如此重复连接。3.具体进料操作步骤：1. 用进料泵分别连接萃取剂和胆固醇粗品溶液储液罐，且每个分离模块下相出口连接进料泵控制流速；2. 萃取剂依次进入混合模块Mn、分离模块Sn；待萃取剂占有分离模块Sn体积的约二分之一时，打开Sn下相溶液出料口，通过进料泵进入上一级混合模块Mn-1；3. 依此操作，逐级逆流至康宁微通道混合模块M1；4. 此时开始向混合模块M1泵入粗胆固醇溶液，二者在混合模块M1中充分混合萃取；5. 混合溶液进入分离模块S1分层，上相溶液进入微通道混合模块M2，下相溶液进入回收罐蒸发回收使用，下相液体流速与萃取剂流速相同；6. 如此逐级连续逆流萃取分离。过程中用气相色谱对每级分离模块上相的胆固醇纯度进行分析，直至纯度≥99.0%，收集该分离模块上相溶液，蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶得到目标产品。4. 基于上述方法，研究者成功实现从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇。研究结果及讨论 利用康宁微通道反应/混合模块提高萃取效率，胆固醇的回收率≥80%，产品纯度完全满足医药级原料的要求 连续化操作，高效快速，质量稳定，适合大量制备 从鱼油废液中提取胆固醇，变废为宝 减少使用有机溶剂，无含盐废水排放，绿色高效。

微反应这一新工艺发展到今天，已经从单个微反应器加两个泵的简单装置的1.0时代，逐步演变为带有过程监控和简单软件记录的2.0时代，随着微反应器的广泛应用和欧世盛在底层硬件及软件的大量创新性研发，以及物联网、大数据和人工智能的飞跃进步，微反应工艺将彻底进入3.0时代。近几年来，欧世盛公司在几百家制药及精细化工的头部用户应用中，总结大量经验，先从硬件方面解决了不同物料的供液问题及长周期供液的精度问题，还在反应器层面大量验证，开发出一系列适应于不同反应、具有应用成功经验和微反应本身数据验证的均相及非均相成熟微反应器。在此基础之上，为解决单一微反应器占用实验室空间大，更换泵及反应器模块不方便的一些痛点，结合微反应器样品采样、在线检测设备及微反应软件工作站，最终研发成型由各个反应模块自由插拔的微反应器模块化平台，让用户能够针对具体的反应需求，快速选用适合自己需求的微反应器，并且保证每次的实验条件准确无误，具有高重复性。另外，针对微反应器的工艺要求进行了定制化设计，将配套的工艺参数与反应器相匹配。如RTD或分割因子参数，还需要测量单步反应的反应热，这些都是利用微反应器做产品研发必需的基础工作。微反应工艺从1.0的泵+反应器组合、发展到2.0的过程监控及软件记录，进而往3.0的以AI+平台为核心的解决方案出现。这是欧世盛团队在软硬件方面进行了大量创新研发，并结合大批用户使用经验案例，潜心研究反应工艺、不断优化和设计工艺去创新反应器设计，这是突破关键技术瓶颈的革新性方案，是摆脱现有的行业痛点，走向实现数字化、智能化、模块化的规模化应用微反应技术的全新之路。欧世盛公司联合创始人CTO杨国欣将在本期公益大讲堂上就以上这些热点问题逐一展开说明，敬请期待。课程名称微反应工艺3.0解决方案课程时间4月28日 19:30课程目录01新一代DIY微反应合成平台02目前微反应器能解决哪些反应03如何快速完成小试工艺04如何制作适合自己的微反应器课程讲师杨国欣 欧世盛（北京）科技有限公司创始合伙人CTO 讲师简介● 2000年本科毕业于清华大学电子工程系。● 2001年开始从事分析仪器设备研发，期间主要从事光谱、色谱类仪器开发工作。所负责的“PORS-15快速便携式光谱仪”项目，荣获北京市平谷区科学技术进步一等奖。● 2015年开始从事流动化学实验室设备整体解决方案产品开发，经过4年多产品开发，带领团队陆续推出一系列适合于流动化学实验室相关产品，包括全自动加料系统，双注射高压恒流输液泵、全自动背压阀、在线温度控制器、在线温度采集器、在线压力采集器、在线UV-Vis检测器、在线傅里叶红外检测器、在线样品采集器及流动化学系统管理软件等。

金秋十月，两年一届的BCEIA展会将于12到15号在北京展览馆隆重举行。德祥科技作为实验室及工业检测仪器设备领导供应商将联合英国Radleys公司一起展示最新款的实验室合成装置。 英国Radleys是一家拥有超过45年的实验室玻璃器材和科学仪器供应商。在化学合成，过程控制, 蒸馏操作等领域拥有极其丰富的实验室设备生产经验。Radleys 注重为化学工作人员提供更为便捷、创新型的仪器，从而使工作人员的效率得到极大提高。 Carousel 系列平行合成仪可以同时实现6位或12位的合成回流操作， 每个位置获得均一的搅拌与加热。 可以极大地节省您的实验室空间和成本支出， 更高效更安全地完成合成反应。Heat-On加热块取代油浴 顶置式6位平行合成仪 100mL~5L夹套反应釜 100mL~5L DUO夹套反应釜 Lara 软件控制型夹套反应釜 更多产品请登陆德祥官网：www.tegent.com.cn德祥热线：4008 822 822联系我们(直接用户)联系我们(经销商)邮箱：info@tegent.com.cn

A Free Nuclear Magnetic Resonance Educational WebinarAugust 23-24, 2016第一期 8月23日 - 北京时间下午3点第二期 8月24日 - 北京时间下午3点注册方式将以下连接复制粘贴到浏览器https://www.bruker.com/cn/service/education-training/webinars/nmr-webinars/insightmr-nmr.htmlSeminar OverviewNMR以其特有的定性和定量优势正成为一个日益重要的化学反应监测工具，工业和学术科研人员可以通过NMR谱图所提供的信息增加对反应机制的理解并提出优化反应过程的解决方案。InsightMR软件将Topspin、IconNMR和Dynamics Center三个强大且完善的软件程序整合到一个平台，兼顾其各自的功能并结合相应的硬件，可实现在线NMR化学反应过程分析。该产品特性如下：1.自动采样控制、交互式处理和分析的单一界面，可完成实时动力学轮廓。2.支持对一系列采用不同核和隔行扫描的1D NMR谱图进行采样和实时分析。3.提供默认的动力学参数设置，能够容易地设置实验来观测在氘代溶剂和非氘代溶剂中的反应过程。4.运用平行采样和分析功能在同一时间对多个采样进行同步监控。5.基于实时数据处理和动力学轮廓计算，可以进行即时采样调整。6.与Bruker谱仪的无缝整合实现即时数据分析。What you will discoverwebinar将对insightMR软件的工作流程和关键功能进行概述，并对使用该软件需要的硬件进行说明。Who should attend工业和学术科研领域参与合成有机化学和过程开发的管理者、科学家和技术人员包括： 过程化学家分析化学家合成有机化学家化学工程师化学和制药学科学生监管部门

研究简介重氮化合物作为高能化合物具有热不稳定性和爆炸性，大部分在常温环境即可自发性分解放热放气。目前工业规模的重氮化生产多选用半间歇的加料方式和大功率的低温冷却设备来控制体系传热。高能耗给企业的发展带来阻碍。 邻氨基苯甲酸甲酯（MA）的重氮盐作为一种典型的重氮化合物被广泛应用于精细化工、制药工程等领域。现阶段工业生产中邻氨基苯甲酸甲酯（MA）重氮盐的合成多选用盐酸体系，合成路线如图 1 所示。图1. MA重氮盐合成方程式但半间歇生产工艺存在以下问题：MA 具有胺和酯的双重性质，难溶于酸且长时间在高浓度酸性体系中会发生一定程度的水解。因此需选用逆法重氮化的合成方式，将 MA 与亚硝酸钠溶液混合打浆后滴加到酸中，物料相态的非均一性使得传质困难，而且加料过程中物料配比的精准性难以被控制。间歇反应釜传质传热效率低，单位体积换热面积小，致使较大规模生产仍需要较长反应时间，重氮组分的长时间停留导致平行副反应发生，同时也增加了潜在热失控风险。多起因重氮化合物导致事故被相继报道。在这种形势下，寻找一种更稳定、高效、安全的方案来解决反应中能耗高、效率低、三废多是十分必要和迫切的。近年来，连续流化学技术发展迅速，微通道反应器作为一种新型反应器，在降低能源消耗、提高传质和传热、抑制平行副反应和提高反应体系安全性等方面具有独特优势，能够处理多种危险工艺。微通道连续流技术在重氮化合物的合成过程中有着成功的案例，并且有着巨大的经济效益。本文将为您介绍来自青岛科技大学王犇博士等发表在《化工进展》的研究成果：“微反应器内邻氨基苯甲酸甲酯的连续重氮化工艺”。小编将详细为您解读项目组如何应用康宁G1微通道反应器技术优势成功开发出连续流工艺，有效解决传统半间歇工艺的安全隐患并提高收率的。研究过程康宁微反应器成功开发邻氨基苯甲酸甲酯的连续重氮化工艺研究者选用康宁G1反应器进行工艺实验，反应装置如图2所示。图2. 微通道连续流重氮化反应的实验装置康宁反应器的模块化设计给工艺开发带来便利。根据反应的要求，可以设置预冷和预热模块，可以分步输入反应物料，可以增加淬灭模块，在整个反应过程中，还可以设置不同的温区。一、反应条件优化研究者以MA重氮盐的收率为考察指标，研究了半间歇及连续流工艺物料比、反应温度、停留时间和流速对结果的影响。1. 物料比对反应的影响1.1亚硝酸钠摩尔配比对反应的影响半间歇条件下，MA与亚硝酸钠摩尔比需要比理论值高出30 %。而且在加料过程中物料配比很难做到精准控制，亚硝酸钠过高使得副反应增加、收率降低。在微通道连续流工艺中，MA和亚硝酸钠溶液分别由计量泵泵入预混模块，对物料初始混合的强化使反应过程平稳，精准的物料配比减少副反应的发生。如图：当MA与亚硝酸钠摩尔比为1：1.1时，重氮化收率就达到了90.3 %，高于半间歇工艺的81.3%。图3. MA与亚硝酸钠摩尔配比对重氮化收率的影响1.2 盐酸摩尔配比对反应的影响理论MA与盐酸的摩尔配比应为1∶2，由于重氮反应体系需保持一定的酸度以抑制副反应和维持重氮盐组分的稳定性，故盐酸的实际用量要高于理论值。半间歇工艺中，当MA与盐酸的摩尔配比为1∶3时，重氮化收率达到峰值。需要注意的是在半间歇合成过程中反应液中有明显焦油状物质的生成，且盐酸摩尔用量越低该物质的量越多。微通道连续流工艺中，MA与盐酸的摩尔配比为1∶2.6时反应收率就到达峰值趋于平稳，而且反应液颜色正常，未观察到焦油状物质的生成。这一趋势得益于微通道反应器是平推流反应器，无反混而且反应时间短、反应持液量小的特性。生成的重氮组分能被及时的移出，进入后续反应，不需要大量的酸来抑制平行副反应。图4. MA与盐酸摩尔配比对重氮化收率的影响2. 反应温度的影响在半间歇工艺中，15 ℃时重氮化收率达到峰值80.4 %。值得注意的是，在大于25 ℃的半间歇实验中均出现了阶段性大幅超温现象，导致重氮化收率大幅下降并伴随大量焦油状物质生成。间歇反应釜的固有特性和加料方式决定了反应体系局部温度过高产生“热点”现象，反应釜内热量累积易引发重氮组分的二次分解放热导致反应失控。在微通道合成过程中，重氮化反应可以在高的反应温度、短的停留时间条件下获取较高的重氮化收率。故当反应温度为35 ℃，MA重氮盐的收率可达90.3 %。图5. 反应温度对重氮化收率的影响3. 停留时间对反应的影响康宁微通道模块“心形结构”强化了混合，停留时间为40s时重氮化收率趋于平稳，相比半间歇工艺极大缩短反应时间。图6. 停留时间对重氮化收率的影响4. 流速对反应的影响在微通道反应器中，流速是影响混合和传质效果的重要因素。保持反应停留时间不变，康宁反应器可以通过改变反应模块串联数量调节反应体系流量。作者考察了流速对重氮化收率的影响，结果如图7所示。当反应体系流量大于51g/min时，重氮化收率趋于稳定，表明此时反应体系已经达到良好混合状态图7. 流速对重氮化收率的影响综上微通道连续流工艺最佳合成条件为：n（MA）∶n（亚硝酸钠）∶n（盐酸）=1∶1.15∶2.67，反应温度为34.62 ℃，停留时间为45.07 s，此条件下MA 重氮盐收率为92.14 %。而半间歇工艺最佳合成条件为：n（MA）∶n（亚硝酸钠）∶n（盐酸）=1∶1.35∶3.11，反应温度为16.73 ℃，停留时间为16.34 min，此条件下 MA 重氮盐收率为81.35 %。二、长期运行实验及工业放大可行性探讨作者在单因素实验的基础上，采用 Box-Behnken Design（BBD）中心组合原理构建响应面模型，在优化所得的最佳工艺条件下，对 MA 连续重氮化工艺长期运行的可行性进行初步验证。在连续20小时的运行过程中，反应体系保持稳定，未出现局部沉淀、通道堵塞等异常现象。以2小时为周期进行取样分析，MA重氮盐收率均稳定在92 % ± 0.3 %，表明该工艺具有可放大性，适合于工业化生产应用。尽管国产微反应器都显示了从小试工艺到生产的放大效应。但康宁微反应器的所有工业化应用都验证了康宁微反应器的“无缝放大”。康宁反应器的无缝放大，避免了传统半间歇工艺需要通过“小试-中试-生产”逐级尺寸放大，为企业节约时间成本和原材料成本，可以快速应对市场需求。结果讨论研究者成功开发了微通道反应器内重氮化反应制备MA重氮盐的连续流工艺。与传统半间歇合成工艺相比，降低了工艺危险性、提高了产品收率和生产效率。相比于半间歇合成工艺，连续流合成工艺大幅降低了副反应的发生，使反应过程更加可控，同时减少三废。微通道连续流技术有效解决了MA半间歇重氮化工艺对温度的高敏感性以及低温的依赖性，降低能耗。该工艺可作为一种本质安全化的生产方式，具有良好的工业应用前景，有望为类似MA重氮盐的其他危险物质的合成提供一条有效的解决方案。参考文献:化工进展. 2021,40(10)

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

【名家案例】一步到位——醛的直接氧化酯化反应康宁反应器技术 2023-05-25 16:43 发表于上海研究背景将醛直接氧化酯化是有机合成的研究热点，但醛直接氧化酯化却常有以下问题：“贵”：氧化醛酯化的典型方法依赖于在不同氧化剂，如H2O2、叔丁基过氧化氢（TBHP）或O2存在下的各种过渡金属催化剂，这种方法通常需要将昂贵的配体与特殊催化剂相结合；“危”：过氧化反应生产的过氧化物都含有过氧基（-O-O-），属含能物质。过氧化反应体系危险度已达到了四级或五级，而采用降低过氧化剂累积度的措施降低危险度很难保证不发生操作失误。欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C.Oliver Kappe教授开发了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺，大大降低了安全隐患。该工艺可扩展到多种脂肪族和芳香族醛的转化，并通过多克级合成验证了其制备能力。研究过程01 过硫酸的生成Oliver教授将H2O2与硫酸混合生成过硫酸。考虑到过硫酸的不稳定性和爆炸性分解的倾向，作者通过连续流反应器，实现过硫酸的原位生成与在线消耗，提高过硫酸的实用性，并将安全风险降至最低。在连续流工艺开发之前，为了表征过硫酸的形成和分解，评估反应过程中潜在的安全隐患，作者使用反应量热仪探究了H2SO4-H2O2反应体系的热行为。图1. 热量滴定试验研究发现过硫酸的形成需要高于70°C (图 1)，过硫酸在生成后直接发生降解，反应焓(-271.5±10.1 KJ.mol-1)包括过硫酸的生成和分解。02 氧化醛酯化反应装置搭建：在获得了足够的过硫酸形成与分解的数据后，作者搭建了连续流的反应装置：在甲醇存在下形成过硫酸并随后进行氧化醛酯化反应。图2. 直接氧化酯化的连续流动示意图实验中肉桂醛作为底物溶解在MeOH中，将H2SO4的MeOH溶液与H2O2溶液进行连续混合，分别泵入反应器。经反应器流出的反应液又通过加热且带有背压的反应线圈，最后反应液被导入含有饱和NaHCO3水溶液以及MnO2混合物的烧瓶中，进行反应的在线淬灭。反应优化：作者对反应进行了优化，结果如下。表1. 肉桂醛直接氧化酯化反应的优化在反应温度为100℃，H2SO4和H2O2都只有2eq. 时，转化率可以达到100%，仅检测到少量的副产物氢肉桂酸(2) (table1，entry2)；相对于H2O2，使用过量的H2SO4更加有利于反应。推测其原因是更加利于缩二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；当H2SO4为2.4eq.，反应器温度达到120°C时，可以实现定量转化和97%的选择性(table 1, entry9 VS entry10)。反应机理研究：通过对反应的研究，作者给出了可能的硫酸醛类氧化酯化反应的反应机理。图3. 可能的反应机理03 过硫酸氧化酯化反应拓展作者进一步研究了多种脂肪醛以及取代芳醛作为底物的反应体系，验证过硫酸氧化酯化反应的实用性。向下滑动查看完整表格表2. 取代芳醛作为底物的拓展研究研究表明，该方法不管是对脂肪醛还是对芳香醛都有着广泛的实用性。04 可持续性和对环境影响的研究为了评估过程的可持续性和对环境的影响，作者研究了著名药物帕罗西汀合成中的关键中间体。帕罗西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症和惊恐障碍。图4. 帕罗西汀的合成对γ-硝基醛（5）氧化酯化制γ-硝基酯（6），作者利用连续过硫酸氧化酯化得到的数据和基于N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）的氧化的文献数据，进行了分析E因子、过程质量强度（PMI）、反应质量效率（RME）、原子经济性（AE）和最优效率（OE）的比较。表3. 可持续性和对环境影响的研究结果表明，流动过程执行地更好。流动过程对环境更友好、产生的废物更少，因此更可持续。研究小结作者提出了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺。将过硫酸的安全隐患降到最低。通过一系列脂肪族和芳香族底物的氧化酯化反应，验证了该工艺的拓展通用性，均实现了良好的转化率和较高的选择性。连续流反应器的应用使过硫酸成为一种简单而有效的氧化剂，它在各种通量规模的合成应用都将成为可能。流动过程对环境更有友好、产生的废物更少，因此更可持续。参考文献：ChemSusChem 2023, 16, e202201868

【科学背景】共价有机框架（COFs）是一类功能性材料，能够在能量转换和存储方面发挥作用。然而，尽管近20年的研究，对于它们的合成条件却缺乏统一的预测规则。这部分是由于对于形成的早期阶段的成核和生长的认识仍然不完整。为了解决这一挑战，科学家们需要一种能够在操作中进行研究的技术，以全面理解COF形成的动态过程。鉴于此，德国慕尼黑大学的Richard Martel & Emiliano Cortés等研究者在“Nature”期刊上发表了题为“Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando”的最新论文。科学家们使用了干涉散射显微镜（iSCAT）技术，首次揭示了在COF合成过程中液液相分离的现象，这表明了溶剂在形成过程中的关键作用。利用这些发现，他们成功地开发了一种新的COF合成方案，在室温下进行反应，实现了对合成条件的有效设计。这项研究的结果揭示了溶剂在COF合成中的重要性，并为有理材料合成提供了新的视角和方法。【科学亮点】(1) 本研究首次利用干涉散射显微镜（iSCAT）技术进行了COF聚合和框架形成的操作内研究。这一技术在高速度（微秒/毫秒级）下结合了亚5纳米的灵敏度和高空间分辨率，使得能够观察到反应混合物中的所有物质，包括晶态、非晶态、液体/固体相。(2) 实验结果显示，COF的形成过程中存在液液相分离，表明常规COF合成中存在结构化溶剂，呈现为无表面活性剂的（微）乳液。此外，发现溶剂的作用不仅仅是溶解性，还通过将反应物和催化剂分隔开来起到了动力学调节剂的作用，从而影响COF的形成过程。（3）基于这些发现，作者成功开发了一种室温下合成COF的新协议，摆脱了之前合成中需要提高温度的限制。这项工作将框架合成与液相图连接起来，为合理设计反应环境提供了新的方法。【科学图文】图1：iSCAT是全面了解COF形成机制的有效工具。图2. 实时iSCAT图像在空间和时间上显示COF的形成，在添加催化剂后的毫秒内显示液-液相分离过程。图3. 常规碳纳米管合成中的溶剂结构。图 4：合理设计了COFs的室温合成方案。【科学结论】这项研究为理解和优化复杂湿化学过程（如COF合成）提供了新的科学启示。通过使用iSCAT显微镜直接成像，作者得以深入解析COF合成的多阶段过程，揭示了液液相分离等关键现象。同时，作者提出的IAC合成方案展现了在温和条件下合成框架材料的可靠途径，这为设计更高性能的COF材料提供了新的思路。此外，作者提出的通过液相图定制反应环境的策略不仅可以用于COF合成，还可以推广到其他材料的合成领域，为实现有理材料合成提供了可行性方案。这一研究还强调了利用光散射技术可视化反应过程的重要性，这为更深入地理解化学反应机制提供了新的方法。综上所述，本研究不仅为COF合成提供了新的合成策略和理解机制，还为湿化学过程的探索提供了新的科学思路和方法。原文详情：Gruber, C.G., Frey, L., Guntermann, R. et al. Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando. Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07483-0

培安公司版权所有 未经许可 不得复制 纳米科学研究已经发展多年了, 目前仍然是较新的科技领域. 随着该领域的不断发展, 纳米材料应用非常广泛，其中包括显示装置，电伏装置，固态照明及生物医学方面的应用。在纳米材料的合成过程中，其中一个难题就是控制晶体生长的热动力学参数，关键就在于把握好&rdquo 成核理论&rdquo 。现在研究者可以透过微波能量的应用，溶剂和反应物的选择，从原子水平控制结晶成长过程。 微波能量可以均匀的把热能分布在分子上，更重要的是，微波可以迅速的对反应物加热。 因为化学反应的热量控制会直接影响到结晶成长，所以微波的&rdquo 瞬时加热&rdquo 及&rdquo 瞬时停止&rdquo 特性使研究员能够更直接地掌握结晶的成长速度。因为微波本身的特性，利用微波能量合成纳米材料是非常有效的方法。 Professor Geoffrey F. Strouse, Professor of Chemistry at Florida State University in Tallahassee specializes in nanoscience and has successfully introduced microwave energy into his laboratory. Strouse: 从材料合成的角度看来, 我们首先意识到的就是单单是合成纳米材料是不足够的；我们要合成出企业能够加以利用的这样的一个水平的纳米材料。透过利用微波方法来有效控制结晶增长和质量为这一类材质的合成和应用取得革命性的突破。纳米科学虽然已经发展了许多年了，可是由于合成方法的局限性，过往的纳米材料和其合成都局限于学术研究层面。如何去合成一克的材料? 如何去合成一公斤的材料? 如何以环保和负责任的方式去合成这些材料? 如何最有效地去合成材料而减低废料和溶剂损耗? 这些都是我们研发新的高通量的合成方法时要面对的问题。而事实上，我们和Mitsubishi Chemical Corporation在固态荧光粉上展开合作，希望研发出一套利用微波化学来促进纳米材料合成的方法。Interviewer: 固相荧光粉是什么? Strouse: 固相荧光粉为传统的荧光灯提供了新的物料选择。很多人还没意识到其实每个荧光灯灯泡都含2-25毫克的汞。在随便一个房间里头可能就有几百毫克的汞，而这确实是值得可怕的一件事，尤其是对儿童。 日本和欧洲致力减少灯泡里的汞含量，而为了减少重金属废料，重金属的使用也相应大大减少。美国在这方面也是紧随其后。 Mitsubishi 带着他们面对的问题来到我这里。他们告诉我他们想合成一种和传统灯相似却不含汞的固相发光灯。我们给予他们的回答：拥有特定光性质的高量子效率的纳米材料。我们不但开发了合成的化学，而且我们也开发了利用微波技术来合成纳米材料的方法，而我们选择非微波吸收性的溶剂以达到更有效的反应物加热。选择非吸收性的溶剂的背后原因就是因为它作为调控结晶成长的手段. 因为我们想要的是能够更快的把反应物加热而更快的把它降温，而这恰恰是微波技术能够为我们提供的。Interviewer: 微波能量对这一类的化学反应到底有什么好处？ Strouse: 从化学角度，工业科学角度一个典型的纳米材料合成反应就好像要引爆炸弹一样，存在巨大的危险性。一个纳米合成反应需要在有机溶剂，比如说磷化氢里进行，330摄氏度的温度并且注入不同的中间体。结果就是存在巨大的材料分布差异和极为困难的参数控制。在利用微波合成方法时，我们可以透过控制微波功率和微波输出时间来直接控制纳米结晶的成长过程。 把反应物放入微波腔，原本需要数小时甚至是几天时间的化学反应，现在几分钟就可以做到了。与此同时我们也达到了环保节能的目的，减少了能耗也减少了废料。在选择前体反应物时我们也可以选择较温和的因为微波能够给予足够能量 瞬时的成核，瞬时的结晶成长。 微波合成带给我们的是前所未有的对材料质量控制能力。 为什么要用微波? 如果要合成高质量的材料，成核过程至为关键。 成核过程的关键就是控制刚开始形成的颗粒的大小。几个方面会影响到这个过程的质量。 反应温度可以达到多高，能在多长时间内达到反应温度？化学反应物里的能量分布能有多均匀？温度梯度到底是怎样？ 而微波化学在这些方面都拥有独特有点。微波可以把物质加热。 反应物的温度梯度问题不存在因为微波是直接把能量传到反应物上。那么还有什么？ 最重要的就是聚焦的单模微波能量足够可以把反应物温度提升到300摄氏度。这和家用的多模微波炉可是大相径庭。 一般的微波炉是不能够用于合成纳米材料的。我们在和CEM合作前也曾经尝试过许多微波合成仪。我们的突破便是发现如何利用微波来控制纳米结晶的成长，利用非传统的溶剂，比如说乙烷和辛烷来有效控制成长，因为这些烷烃不吸收微波而只有反应物吸收微波。 有关详情请浏览培安公司的网站www.pynnco.com,电子邮件：sales@pynnco.com, 电话：010-65528800。

药物工艺开发及质量控制会议 公司介绍总部位于美国德克萨斯州休斯顿斯塔福市的OMNICAL公司。专注于化学反应动力学及热分析科学领域的设备研发与制造。是快速反应动力学与热分析及安全工学领域的技术领军企业。OMNICAL差示反应量热仪与全绝热量热仪已成为化学与制药工业催化反应动力学与失控反应动力学及安全工学研究的行业标准。 主推产品OMNICAL的快速反应差示量热及全绝热分析技术飞跃性地推动了催化反应动力学和失控反应动力学的研究与发展，从而响誉于世界各国小分子合成与失控反应动力学领域。其产品范围从多通平行反应微量量热仪到高精度微量量热仪、小型差示反应量热仪、全绝热式差示加速量热仪、全绝热式差示扫描量热仪及压力跟踪差示扫描量热仪，并应用于有机合成、手性催化、动力电池、药品及化学品稳定性、失控反应热动力学、危险化学品加工及贮藏及运输等各个环节，为精细化工及小分子制药行业提供过程反应动力学热力学及安全工学综合解决方案。 合作单位OMNICAL的高端量热分析仪受到全球众多顶尖学府顶级国家实验室一流化学与制药公司青睐，顶级用户包括诺奖得主Sharpless与Noyori教授，麻省理工、哈佛大学、伦敦帝国理工、东京大学、德国普朗克研究院、沈阳化工研究院、中科院有机所、日本原子能研究院、日本国立火灾消防研究所，以及陶氏 、杜邦 、通用三菱住友、辉瑞 、默克、礼莱、诺华、阿斯利康等几乎所有的全球五百强药企化企。产品已覆盖绝大部分发达国家和地区，为用户的合成及失控反应动力学问题提供优质的解决方案，为全球顶尖学府、国家实验室、全球五百强药化学和制药公司提供了强有力的技术支持。

6月16日晚7点，由中国农药工业协会和康宁反应器技术有限公司联合举办的“绿色创新合成、分离技术在农药产业转型升级中的应用”技术交流会，将在中国农药工业协会官方微信公众号直播大厅举行。欢迎您关注“康宁反应器技术“公众号点击阅读原文了解详情并报名参会！背景硝磺草酮（通用名：mesotrione；商品名：Callisto）是先正达成功开发的HPPD抑制剂类除草剂中的领军产品。硝磺草酮结构式硝磺草酮的常规合成方法是1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反应制得。前人对该合成工艺做了很多优化工作，但大都是基于釜式基础上的改进。浙江工业大学的研究人员基于前人的研究基础上成功地开发了全连续酯化-重排合成硝磺草酮的工艺，并实现了丙酮氰醇的无害化处理，总收率为90.5% ，纯度 99% 。该工艺实现了多步安全连续化反应，提高了酯化反应速度（20s vs.釜式3h）和总收率（较釜式提高3.9%）。本文将为您简单介绍相关内容。研究过程一. 从反应机理出发，分解研究内容从下图的反应机理可以推测：初始物料1,3-环己二酮经历酯化、重排后得到最终产物。图1. 反应机理作者重现了釜式工艺，也验证并认可上述反应机理。基于此，研究人员分步研究了酯化反应和重排反应连续化的可行性。二. 溶剂研究前人研究的釜式工艺中，大多溶剂不能完全溶解反应物或中间体。为了避免由于体系存在固体堵塞反应通道，作者首先对溶剂做了优化，重点研究了烯醇酯在各种溶剂中的溶解度以及不同溶剂对重排反应的效果和影响。经研究发现烯醇酯在乙腈中的溶解较高，且乙腈条件下酯化和重排的分离产率较高，因此选择乙腈作为连续流反应溶剂。三. 酯化反应连续化研究1. 酯化反应阶段釜式工艺问题：不安全，反应放热剧烈，有安全风险；时间长，反应物未完全溶解在溶剂中，且需要缓慢加入三乙胺，反应时间长（3 h）；副反应，反应过程中产生不稳定中间体，易发生副反应；收率低，反应物转化率、收率较低。2. 连续流工艺，非常适合中间体不稳定的反应，具有以下优势：反应安全，传热效率提高，可以迅速移走反应过程中的热量，提高反应安全性；时间变短，精准控制物料，物料混合效率高，反应时间可大大缩短；减少副反应，可以精确控制反应温度，减少或消除副反应；收率提高，通过优化反应条件，使反应完全高效，提高收率。3. 连续酯化工艺流程图2.酯化连续流工艺如上图作者将2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 环己二酮和三乙胺配成另外一股物料，进行预冷/预热后，通过一个三通混合，注入管式反应器。在水浴中进行延迟循环后，将反应液收集在 -20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者优化了反应条件，发现在酯化反应中停留时间是影响收率的关键因素，时间过长产物发生副反应的可能性增大，三乙胺需要过量。最终确定了反应温度为20℃，反应时间20 s。分离收率99%，纯度98.6%。四. 重排反应连续流工艺的研究1. 重排反应阶段釜式工艺的主要问题是酯化反应产物烯醇酯易发生副反应，由于釜式工艺温度很难精准控制导致副反应的发生。2. 连续流工艺可以精确控制反应条件，最大程度上减少副反应的发生。并且其相对密封的反应体系也有助于解决当前工业生产中的毒性试剂接触性安全问题。3. 连续重排反应工艺流程图3.重排连续流工艺如上图作者将烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、丙酮氰醇溶液，经过管道进行预冷/预热后，通过T形接头注入管式反应器。在水浴中经过延迟反应，将反应液收集到-20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者同样做了条件的优化，该重排过程中反应温度对收率的影响较大，最终选择反应温度为25 °C，停留时间为252min，收率为91.3% ，纯度为99.3% 五. 全连续工艺图4.全连续流程如图4所示，为了充分发挥连续流动反应的技术优势，研究人员设计了全连续流动酯化重排制备硝磺草酮的工艺。由于丙酮氰醇有毒性，需要进行处理以降低对环境的影响。研究者参考文献选用次氯酸钠和丙酮氰醇反应。次氯酸钠溶液，经预冷/预热管道泵入带有反应混合物的管式反应器，40 °C下反应30min。酯化-重排和丙酮氰醇淬灭3步反应温度分别为20 °C、25 °C 和40 °C，停留时间分别为20s，252min，30min。表1.釜式工艺和连续流工艺对比综上采用连续流工艺发现：酯化反应时间和总反应时间显著减少。纯度和分离收率都有所提高。此外，还增加了丙酮氰醇的无害化处理。研究结果研究人员开发了一种连续合成硝磺草酮的新工艺；该方法提高了反应效率，减少了酯化后处理操作，降低了成本，减少了连续流工艺中重排副产物；此外，采用连续流工艺可以强化传热，避免操作人员过多接触丙酮氰醇，提高了工艺安全性；该工艺酯化收率为99% ，重排反应收率为91.3% ，纯度分别为98.6% 和99.3% 。酯化连续重排合成硝磺草酮的分离收率为90.5% ，纯度 99%。参考文献：Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)编者语全连续合成一直是近几年农药先进工艺研究非常热门的话题，但是实现全连续的工业化生产的例子却凤毛麟角。康宁反应器无缝放大的特性有利于连续化生产的快速实现。同时连续化生产技术是一项综合的科学技术，离不开连续化合成、分离、提纯等生产工艺技术、PAT分析技术、专业技术培训等各个方面的进步与发展。更离不开企业在相关技术的投入与支持。为了让更多的农药企业了解连续合成工艺和分离技术的应用与进展，6月16日晚7点我们特邀浙江工业大学化学工程设计研究所所长姚克俭教授与康宁AFR项目经理周太炎先生，在线畅谈农药绿色工艺研究和自动化分离技术等话题！欢迎您点击阅读原文或拨打400-812-1766联系康宁反应器技术了解详情。