合成与水解工艺

近年来，基于流动化学迅猛发展起来的智能化和自动化合成化学设备及微化工技术正让传统实验室工作模式和生产方式发生着翻天覆地的变化，引导合成化学向小型化、智能化和连续化方向发展，如何更好地应用流动化学技术成为现阶段科研工作者寻求创新的技术突破口。在药物研发和生产的合成化学中，通常要经过合成路线设计和筛选、工艺优化（选择工艺简单和收率较高的合成条件）、中试和放大批量生产几个典型的阶段。如何设计和筛选合理的合成路线是开展合成化学研究的开始工作，也是最重要和最耗时的步骤，需要反复试验调整方案。使用传统的合成化学方式，在每一个阶段都费时费力，对科研工作者的体力、脑力和管理都是很大的挑战。如何进行工艺优化，选择好的反应条件，提高目标化合物的收率，对后续的中试和生产放大至关重要。理论上，筛选的反应越多，那么得到良好条件和良好产率的可能性也就越大。这意味着要耗费大量的时间、精力、试剂和金钱，实际应用中很难找到良好反应条件和收率。进行至放大批量生产阶段时，传统合成化学研究中，在得到优化反应条件后，必须经过中试才能实现最终的生产放大，期间还有各种不确定性因素导致转化风险高，但如今在制药领域，基于微反应技术的连续流动合成方法依据数量放大原则，可以省掉中试步骤，直接实现从小试到生产放大。流动化学对传统化学合成是一种创新性方法，与经典的药物合成工艺结合具有独特的优点和前景，快速交换的合成反应中也取得越来越多的突破。为了帮助制药、化工企业抓住关键技术，欧世盛（北京）科技有限公司邀请到沈阳药科大学药物化学专业教授孙铁民，讲解如何攻克及解决小试中试放大技术与工艺薄弱环节，解决存在的困惑和普遍问题，进而助推产业升级。孙铁民教授主要研究方向抗结核药物和降血糖药物设计与活性研究，手性药物的工业化研究，计算化学在药学领域的应用研究。流动化学在药物合成中的应用。已经与医药企业开发数十个品种并实现产业化。孙铁民教授将分享如何利用流动化学技术，进行药物合成领域的研究；如何解决药物合成工艺的技术问题；如何实现从传统控制反应活性中间体，实现高效率、高选择性的反应；如何通过微流控的药物合成工艺向流动化学合成工艺的转化问题，加速流动化学在药物合成领域的应用和开发… … 热点问题。微反应流动化学技术云上公益课堂由欧世盛科技冠名，联合国药励展在API制药家线上学习平台推出，新一期课程将于6月6日上线，欢迎扫码报名。课程名称流动化学在药物合成领域的研究课程时间6月6日 19:30课程目录01如何利用流动化学技术，进行药物合成领域的研究02如何解决药物合成工艺的技术问题03如何实现从传统控制反应活性中间体，实现高效率、高选择性的反应04如何通过微流控的药物合成工艺向流动化学合成工艺的转化问题05如何加速流动化学在药物合成领域的应用和开发课程讲师孙铁民沈阳药科大学药物化学专业教授（二级）博士研究生导师讲师简介● 孙铁民，沈阳药科大学药物化学专业教授（二级），博士研究生导师；● 曾获辽宁省教学名师，辽宁省普通高等学校专业带头人（制药工程专业）等荣誉；● 获国家教学成果二等奖、辽宁省教学成果二等奖；● 为国家实验教学示范中心药学实验教学中心负责人、国家精品课程《药物化学》负责人，国家双语教学示范课程《药物化学》及国家精品课程《药学概论》《化学制药工艺学》主要完成人；● 国家高等学校特色专业制药工程专业负责人，辽宁省本科示范专业，制药工程专业负责人；● 主编和参编国家规划教材20余部，获得教育部全国普通高等学校教材二等奖、全国高等学校医药教材一等奖等奖项；●《中国药物化学》，《沈阳药科大学学报》，《中国医科大学学报》编委和《中南药学》等杂志副主编；● 已经培养硕士研究生120余名，博士研究生近20余名；● 近10年发表研究文章100余篇，其中SCI 60余篇；● 曾主持“十五”重大专项、国家自然基金面上项目等5项；● 孙铁民教授主要研究方向抗结核药物和降血糖药物设计与活性研究，手性药物的工业化研究，计算化学在药学领域的应用研究。流动化学在药物合成中的应用。已经与医药企业开发数十个品种并实现产业化。

什么是平行合成？平行合成，一种在化学研究中同时进行多项实验的方法，显著节约了时间并提高了化合物筛选的效率。这一技术在加速新化合物发现的过程中扮演着关键角色，并被广泛应用于筛选更优化的工艺条件。在制药行业，平行合成技术是发现和开发潜在候选药物的重要工具。它能同时合成多种化学结构的化合物库，为筛选具有潜在生物活性的化合物提供了便利。 平行合成的应用范围涵盖了从线索生成、线索优化到筛选最佳反应条件等多个不同规模的过程。它使得研究人员在放大生产与开发过程中，能更深入地理解反应因素（如溶剂系统、最佳温度与浓度、正确的试剂选择、反应时间以及催化剂的选择）对结果的影响，从而加速了工艺的优化。英诺德 INNOTEG EasySyn-12平行合成仪在这一前沿领域，德祥旗下自研品牌英诺德INNOTEG推出了EasySyn-12平行合成仪。作为一款高效、节省时间和劳力的化学反应工作站，该仪器具有以下特点： 多点位反应：最高支持12个反应位点，反应体积从1ml至20ml，适应不同规模的实验需求；强力搅拌功能：搅拌速度50-2000转，保证实验中混合均匀；快速加热：能快速加热至220&ring C，为实验提供必要的温控环境；用户友好操作：快速设置，易于使用，降低操作难度；清晰观察口：方便实验过程中监控管内内容物；可拆卸水冷回流系统：有效控制实验温度；惰性气体环境下操作：适用于敏感反应；耐化学性涂层：含氟聚合物涂层，具有耐化学性和易清洁性；特殊设计的PTFE盖帽：具有1/4“快速螺纹”，可快速且轻松地连接到玻璃管上；方便的可拆卸设计：所有反应管都可同时拆卸，便于快速后合成冷却。英诺德INNOTEG EasySyn-12平行合成仪能在高度一致的反应条件下，同时对多个反应容器进行加热、搅拌和冷凝回流。此外，它还能在惰性环境中进行反应，具有多功能性、高效率和使用方便等特点。该仪器适用于化学、药物科学、新材料开发、生物科学、环境科学以及检验检疫等多个研究领域。 通过EasySyn-12平行合成仪，科研人员能够更高效地进行实验，加速从实验室到市场的过程，这对于科研进展和新药物的开发具有重大意义。如果你对上述产品感兴趣，欢迎随时联系德祥科技/英诺德INNOTEG，可拨打热线400-006-9696或在线留言咨询英诺德INNOTEG英诺德INNOTEG是德祥集团旗下自主研发品牌，专业从事科学仪器设备研发生产的高科技企业，是集实验室设备研发生产、方法开发、实验室仪器销售和技术服务为一体的专业厂家。多年以来，英诺德INNOTEG致力于研发高效的实验室创新设备。公司十分重视技术的研究和储备，一直保持高比例研发投入，创建了一支由博士、硕士和行业专家等构成的经验丰富，技术精湛的研发团队，在仪器分析技术领域开展了颇有成效的研究开发工作。此外，英诺德还与各大科研院所、高校合作，积极推进科技成果项目的产业化。英诺德INNOTEG凭借强大的研发能力，注重前瞻性技术研发，已推出多款科学仪器设备及实验室耗材产品。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

双-（4-N,N-二甲基氨基苯基）甲烷(bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl) methane，简称MBDA)，是合成重要精细化工产品米氏酮的前体化合物，也是合成碱性荧光黄GR与热敏、压敏染料结晶紫内酯(crystal violet lactone，简称CVL)的重要中间体。近年来，双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷在制备高纯金属有机化合物和 N-异硫氰酸酯的催化合成中也有广泛应用[2-4]。本文将介绍江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心廖维林教授团队的连续流技术研究成果：以 N，N-二甲基苯胺和甲醛为原料，对氨基苯磺酸为催化剂在康宁微反应器中连续合成MBDA[1]。研究结果表明与传统间歇釜式合成工艺相比，连续流工艺实现了该合成反应的连续稳定进行，大大缩短了反应时间，适合工业化生产。MBDA的合成方法主要有二苯甲烷二胺甲基化法[5]和N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法[6]。迄今为止，后者是工业生产双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷的常用路线。该路线是在酸性催化剂的催化下完成的，主要的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对氨基苯磺酸、酸性树脂、甲酸等。但是N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法传统釜式工艺需要较长的反应时间，且工业生产目前还是批次操作，产品质量和收率稳定性受到影响。而康宁微通道反应器高效传质和传热且无放大效应可以直接将实验室工艺放大到和工业化生产。所以该研究尝试将釜式工艺转为连续流工艺！ MBDA的合成研究过程一、传统的间歇釜式合成实验为了对连续流反应工艺的反应条件和产物进行对比，研究者首先在实验室条件下参照文献[2]最佳反应条件(反应温度75℃，反应时间6h，N,N-二甲基苯胺、甲醛和对氨基苯磺酸的摩尔比为2:1.5:0.1) 进行了釜式反应实验。结果反应产物收率为 95.13% ，HPLC 纯度为 97.4% 。二、连续合成实验研究研究者选用康宁G1玻璃微通道反应器进行连续合成，经过G1反应后出来的物料直接流入冰水经过静置、过滤、醇重结晶，真空干燥后得到白色片状晶体，计算收率，测定其HPLC 纯度。研究者分别对停留时间、反应温度、物料比和催化剂用量进行了反应条件的优化：根据优化实验得到的最佳工艺参数:反应温度为120 ℃ ，N，N-二甲基苯胺进料速度为 30.67 mLmin-1 ，37% 甲醛进料速度为 10.9 mLmin-1，保持停留时间为 90 s，n( 甲醛) : n( N，N-二甲基苯胺) =0.6: 1.0，催化剂的用量 3%（相对于甲醛的摩尔比例） 。反应器连续运行 30 min，后处理，得到 877.8g 白色片状双-( 4- N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷晶体，反应收率为95.2% ，产物 HPLC纯度为 98.2% 。三、结果讨论 MBDA的合成反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的； 康宁反应器高效传质、传热特性有助于部分慢反应提高反应速度实现快速合成，应用到工业化生产可以提高生产效率和效益； 康宁反应器无缝放大技术优势使该反应工艺可以快速放大到工业化生产。 参考文献[1]芮培欣，廖维林，郭晓红等．一种微通道反应器中连续制备双-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的方法 [J]. 江西师范大学学报(自然科学版)，2020，44 ( 2) : 175- 177．[2]王帅，钟宏，唐联兴等．双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的合成[J]tt精细化工中间体，2004，34 ( 4 ) : 26- 27．[3]Sharmistha Dutta Choudhury, Samita Basu. Caging of phenazine by 4, 4' -bis(dimethylamino) diphenylmethane: a comparative study with phenazine-N, N-dimethylaniline Chemical PhysicsLetters, 2004, 383(5/6):33- 536.[4]安华． 我国MO源发展状况 [J]. 低温与特气，1999(4):1-6．[5]邱泽刚，王军威，亢茂青等． 4，4' -二苯甲烷二胺与碳酸二甲酯甲基化反应合成4，4' -双( 二甲氨基) 二苯甲烷 ［J］． 精细化工，2008，25( 8) : 821-824．[6]苏广武，李梅香，罗先金． 高纯度 4，4' -N，N' -二甲氨基二苯甲烷的合成 [J]. 染料工业，2000，37( 5) : 19-20．

前言本应用展示了Corning Advanced-Flow Reactor流动化学反应器与Agilent Infinity Lab 在线液相色谱结合使用的能力。概要本文将主要介绍应用康宁低流量连续流微反应器对乙酰基水杨酸（阿司匹林）的水解反应进行研究。通过对反应工艺的参数改变，结合在线安捷伦LC数据分析，可以实时优化反应条件，获得最佳反应结果。图1.乙酰基水杨酸水解反应方程式研究过程一. 实验仪器Corning AFR：低流量反应器（LF）Agilent 1290 Infinity II HPLC 在线检测系统二. 实验方法Corning AFR 是一种可灵活调整的模块化微反应设备，具有独特的康宁心形结构专利设计，可将反应物高效混合及换热以优化反应。图2.反应流程装置图对于所有实验：换热器设置为 86 °C；乙酰水杨酸的浓度为 0.016 M；硫酸的浓度在 0.16、0.375、0.75 和 1.5 M 的浓度范围内变化。停留时间及相应的反应器进料流速变化见表 1。表 1. 乙酰水杨酸和硫酸停留时间和进料流速三. 分析方法作者使用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18,4.6 × 50 mm, 1.8 μm色谱柱，流动相为A:水 + 0.1% 甲酸 B: 乙腈 + 0.1% ，柱温50℃，分析流速2ml/min，暂停时间1.5min，进样体积1 μL 。产物从反应器流出后直接注入到液相色谱仪。取样速度：100 μL/min；等待时间：3.6 秒。每个实验条件时间点，需要系统达到稳态条件。在线 HPLC监测进程中，一旦相关目标分析物在峰面积百分比一致达到稳定，就会记录并分析相关数据。四、结果分析与讨论1. 为确保该反应条件设置能够生成高质量数据，将 0.2 mg/mL 乙酰水杨酸和水杨酸的混合物从Corning LF反应容器泵送到 Agilent Infinity Lab Online LC ，每 3 分钟抽取一次样品并立即进行分析。乙酰水杨酸和水杨酸的峰面积精度分别为 1.1% 和 1.3%，保留时间精度分别为 0.07% 和 0.06%（图 3）图3.乙酰水杨酸和水杨酸HPLC图2. 从Agilent Infinity Lab Online LC的结果从直观上可以快速分析：（A）开始与乙酰水杨酸的反应 （B）大约一半的乙酰水杨酸已经水解为乙酰水杨酸（C）几乎完全反应。图4. 间歇式酸催化水解乙酰水杨酸的研究进展【编者语】流动化学与在线检测最大的优势在于：反应进程一目了然，可以快速改变反应条件； 一次实验可以得到多组反应工艺参数；参数优化后，通过在线检测控制产品质量；康宁反应器可以与多种在线检测设备相结合（红外、拉曼、液相、核磁等）3. 为了优化反应，更仔细地考察停留时间和酸浓度。改变物料在Corning LF反应器中的停留时间，相应地修改了输送硫酸和乙酰水杨酸溶液的注射泵流速（表2）。乙酰水杨酸的温度和浓度分别保持恒定在 86 °C 和 0.016 M。从连续流反应器流出的产物连接到在线 LC 系统，每 3 分钟抽取一次样品。当分析物和产物的面积百分比恒定时达到稳定状态。表2 . 停留时间和LC在线监反应组分的组成及杂质含量4. 综上本实验应用展示了康宁AFR卓越的传质和传热效率，使得反应条件改变响应更及时，无放大效应，易升级放大；采样和结果分析通过安捷伦在线 LC 监控软件进行记录，以本质安全、高效经济的方式实现实验条件监控的完全自动化。总结康宁微反应器不仅可以与LC连用，还可以与Spinsolve 系列NMR 分析仪器连用；对两相或多相液体反应结合Zaiput系列分离器可实现在线分离；连续流反应器与在线检测设备相结合，可以实现药品的快速工艺优化；智能化全连续药品生产已成为可能。参考文献：Agilent Technologies application note, publication number 5994-3528EN, 2021.★康宁一体化合成平台★康宁专注于微反应技术的创新，同时与世界一流创新团队紧密合作，打造“微反应+微分离+在线检测”- 连续化学反应快速筛选平台。该工艺平台自动化程度高，反应结果瞬间可知。康宁反应器开放的系统可以与众多PAT设备以及分析软件链接。可对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。欢迎您联系我们，共同探讨最新合成技术!康宁“微反应+微分离+在线检测”一体化合成平台

流动合成技术作为助力绿色化学的重要技术之一，近年来得到药监机构的推崇，FDA和国家制造战略极力倡导药品连续化、安全化生产。越来越多的企业运用流动化学技术研发和生产，不断推动化学制药业连续化生产水平的提升。微通道反应器高效换热、高效反应、高效传质，无放大效应，为药品连续制造创造条件。连续制造是制药行业的大势所趋，目前自动化合成已经取得一定的进展，但合成路线的设计和实验室操作仍需要化学家大量的手动设置和努力来适应不同的化学反应类型。因此，流动化学设备如何加速小分子化合物的自动合成，研发智能化流动化学平台成当前的技术热点。 1、智能化工艺优化Chemistry Europe上发表的一篇文章中构建了一个自优化系统，文章中的实验通过软件控制实现自动化工艺优化，能够快速开发优化空间，并在研究竞争目标时找到*反应条件和关键权衡区。在研发工艺方面，持续优化升级，有效提升资源利用率，推动节能减排发展，加强企业绿色化升级改造。 图1：反应自优化系统的一般流程图案例研究反应是苯甲醛（1）和丙酮（2）在反应器温度T下生成亚苄基丙酮（4）的案例研究。研究中优化的四个连续变量是丙酮和氢氧化钠的摩尔当量，反应器温度(T)和停留时间(tres)。每次反应的苯甲醛溶液体积是固定的。t的上限被选择为70°C，以帮助避免丙酮聚合，避免堵塞流动路径。并且严格控制反应停留时间，确保反应器压力不会过高，同时保持总实验在45分钟内完成。 图2：氢氧化钠（3）催化的羟醛缩合反应该系统由定制的MATLAB用户界面、商用流动化学系统、采样和HPLC设备以及自优化算法组成，并演示了69小时内131个反应的自主不间断运行。多目标优化算法被证明能够快速开发优化空间，并在研究竞争目标时找到*反应条件和关键权衡区。Vapourtec流动化学设备 图3：自优化系统示意图，包括Vapourtec流量化学泵和反应器、四通进样器、HPLC-UV分析和算法反应优化，使用基于MATLAB的环境进行控制。BPR：背压调节器。Vapourtec对于更复杂和脚本化的应用程序，如自优化，一些系统可以通过其标准软件包，使用制造商从流行编程环境中编写的应用程序编程接口（API），以MATLAB或Python等语言进行远程控制。作为自优化系统的一部分，Vapourtec流动化学设备和HPLC分析组件的示意图如图3所示。在自定义的MATLAB用户界面环境中，与控制Vapourtec流动化学设备的Flow Commander软件在该界面中进行通信，用户选择优化变量并定义其极限、反应物的物理性质、HPLC参数、反应规模、优化目标和训练实验次数。根据每种反应物溶液的流速，Flow Commander计算出反应混合物处于稳态的时间，并自动触发进样器，从流动路径中提取样品，并将其发送到HPLC系统进行分析。HPLC分析完成后，自动提取色谱保留时间和峰面积，计算产率、成本、STY/e因子。将新计算出的值和之前所有的值自动输入到优化算法中，由TS-EMO优化算法返回优化循环下一个实验的反应条件。然后MATLAB将新的反应条件发送给Flow Commander，由其自主执行下一个反应。在所有实验中，苯甲醛溶液(以萘为内标)的体积均保持在用户指定的数量不变。在整个研究过程中，只进行了一个实验，通过ML算法进行分析和处理，然后生成下一个实验的条件。2、建立“闭环”优化平台新的R系列软件具有应用程序编程接口的能力，并可以结合Python脚本来使用OPC服务器控制系统。使用应用程序编程接口可以建立一个“闭环”优化平台。API允许集成外部算法或人工智能，以根据流化学系统和其他连接设备的反馈和分析进行监控、决策和新计算。将流动化学系统无缝集成到未来的AI实验室,这是一个新产品发布，处于流动化学行业技术进步的前沿。3、关于Vapourtec Vapourtec Vapourtec成立于2003年，已有近20年的生产经验。作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。R系列软件可在电容式触摸屏或Windows PC上运行。使用直观模块应用程序配置新硬件、泵、质量流量控制器和其他设备既简单又直接，使您可以直接在现有的流动化学系统上进行构建。4、ACHEMA展2022年8月22-26日，Vapourtec团队将参加在德国法兰克福召开的德国阿赫玛展览会（ACHEMA展）。‍此次将展示我们世界*的流动化学设备，包括我们的R系列、E系列和SF-10泵。我们的首席科学官Manuel和研究科学家Victoire都将出席我们的展位，并期待与大家见面。欢迎新老朋友光临展台！ 参考文献[1]Jeraal M I, Sung S, Lapkin A A. A Machine Learning‐Enabled Autonomous Flow Chemistry Platform for Process Optimization of Multiple Reaction Metrics[J]. Chemistry‐Methods, 2021, 1(1): 71-77.[2]Coley C W, Thomas III D A, Lummiss J A M, et al. A robotic platform for flow synthesis of organic compounds informed by AI planning[J]. Science, 2019, 365(6453): eaax1566.[3]Bai J, Cao L, Mosbach S, et al. From platform to knowledge graph: evolution of laboratory automation[J]. JACS Au, 2022, 2(2): 292-309.

据国家药监局网站消息，为确保公众用药安全，国家药监局日前通知要求各地进一步加强对脑蛋白水解物注射液的监督检查。　　通知称，在全国开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作中，发现脑蛋白水解物注射液品种在药品标准和执行工艺处方等方面存在着较为突出的问题，主要是企业选用猪脑原料的质量标准不完善 企业之间现行生产工艺差别较大 猪脑水解所用的蛋白酶种类、酶量及水解温度、时间等不一致，甚至有补加氨基酸的行为。针对上述突出问题，部分地区已采取了控制措施。　　通知指出，一、要充分认识到脑蛋白水解物注射液在产品质量方面存在的安全风险，各地应在注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的基础上，积极组织力量认真做好监督检查工作。要建议辖区内脑蛋白水解物注射液生产企业主动停止该品种的生产，并要求脑蛋白水解物注射液生产企业按相关技术要求，组织开展改进工艺和质量控制方法的研究工作，在相关工艺改进和质量标准未经批准前，暂不宜恢复生产。　　二、对于生产企业认为其脑蛋白水解物注射液生产工艺合理、质量可控，继续进行生产的，所在地省级食品药品监督管理局应对其生产全过程予以跟踪检查，并对监督生产的产品进行现场抽样，由省级药品检验所检验。　　凡生产企业存在未按批准变更生产处方工艺生产，或在制成品中补加氨基酸等违法违规行为，以及现场抽样检验不合格的，应依法予以严厉查处。　　三、国家局将组织有关专家开展脑蛋白水解物注射液有效性、安全性评价工作，组织对脑蛋白水解物注射液生产工艺的改进、质量控制标准的提高工作，并在此基础上提出监管措施和改进意见。

2017年6月，由澳大利亚研究促进会（RFG）赞助支持，12家企业，3所高校，2个联合合作伙伴共同参与的“K-Project”CCFLOW-连续流合成工艺国际联合会正式成立，格拉茨大学教授Oliver Kappe任技术总监。Kappe教授专注研究连续流动工艺领域15年以上，不仅在国际顶级期刊发表多篇相关论文，而且在实际的工艺生产上也颇有经验。Chemtrix公司的流动微通道反应器在业内使用广泛，效果显著，受邀加入CCFLOW。 CCFLOW技术总监Oliver Kappe K-Project由学术合作伙伴格拉茨大学（UG）和格拉茨工业大学（TUG）药物工程研究中心（RCPE）执行，由项目合作伙伴支持，现已获得第一阶（2017.07-2021.06）为期4年的经费资助， 共4，700，000欧元。 K-Project的战略目标是将连续流动工艺及流动化学的理论知识产业化，遵循工艺简化，工艺强化，工艺集成化的三项基本原则，对现有药物活性成分（API）连续生产工艺进行创新性改造，实现简易放大生产。为了实现目标，CCFLOW实行 “产学合作”，注重专业化和多样化的技术创新研究，包括合成化学，化学工程，过程分析，过程动力学，模拟科学，分离科学，增材制造，工厂设计等，以保证对整个工艺链的关键参数进行严格把关。 CCFLOW 学术伙伴：格拉茨大学和格拉茨工业大学药物工程研究中心。CCFLOW项目合作伙伴[C1]: AntonParr（安东帕）, AstraZeneca（阿斯利康），Chemtrix，Eli Lilly（美国礼来制药），Lithoz(奥地利，3D打印及陶瓷增材制造公司)，Lonza，Microinnova，Patheon，Phyllon，Prozess Optimal, Thales Nano and UCB（加州大学伯利克分校）。CCFLOW联合伙伴:Janssen Pharmaceutica（杨森制药），Zaiput Flow Technologies。

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

可烯醇化酮的α-羟胺化反应一、以苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应以苯乙酮或苯丙酮为底物，在高效、多功能流动化学工艺平台进行了α-氯亚硝基衍生物原位制备、底物拔氢、α-羟胺化反应、硝酮中间体酸解、产物分析、液液分离、环戊酮骨架循环套用的整个流程（下图）。该连续流工艺平台实验室和放大规模反应单元采用的是康宁 LowFlow Reactor 和G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势是该反应进一步扩大产能的保障。图7. 苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应连续流反应体系底物苯乙酮/苯丙酮与LiHMDS进入反应模组I在0℃、1 min停留时间条件下完成拔氢反应。反应液与发生器II中生成的 1-氯-1-亚硝基环戊烷进入反应模组II在0℃、1 min停留时间条件下发生亲电胺化反应。所得反应液中的硝酮中间体与盐酸进入反应模组III在60℃、1 min停留时间条件下发生酸解，原料转化率分别为70%（苯乙酮）和98%（苯丙酮），产物分离收率分别为62%（苯乙酮）和90%（苯丙酮）。表8. 产物收率随时间和温度变化曲线值得一提的是，在反应釜条件下，如果以一级酮（苯乙酮）为底物，即便将反应温度冷却至-78℃，反应生成的硝酮中间体还是更容易与原料烯醇负离子质子交换，进一步反应后只能得到46%的二胺化杂质。而在连续流工艺条件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化学计量的精准控制，有助于得到目标产物，避免二胺化杂质的产生（下表）。对比典型的间歇釜反应条件（-78℃），在连续流工艺中，亲电胺化反应可以在更温和的反应温度（0℃）中进行，同时避免物料分解并在停留时间1分钟内达到几乎定量的转化。但不建议尝试高于0℃的反应条件以进一步减少停留时间，这可能会导致堵塞或物料的爆炸性分解。反应模块III的出料口集成了Zaiput高效液-液分离器在用来在线自动分离水相和有机相，水相中基本为纯的目标产物的盐酸盐，有机相中主要为环戊酮骨架。对有机相进一步处理以回收环戊酮，可转化为环戊酮肟，分离收率83%。环戊酮骨架的循环利用，使整个工艺更加绿色环保。Zaiput 液-液分离器是康宁在中国独家代理的在线分离仪器。是由MIT孵化出来的新型专利技术，可取代传统萃取技术。 二、扩展实验维持反应器设置不变，尝试了包括苯乙酮在内的22个底物，原料转化率和产物分离收率列于下表：实验结果讨论本通过独特、高效、可放大的连续流平台，可实现从可烯醇化酮和α-氯亚硝基化合物1a以高分离收率制备α-羟胺化酮化合物库。对高附加值的α-羟胺化酮中间体的生产可以实现工业化生产。分别以一级、二级和三级酮类化合物为原料制备了22个α-羟胺化酮化合物，为几种医药中间体 （包括世卫组织必需品和短缺药物）的生产开辟了道路。本项研究充分体现了连续流工艺的主要优点包括：高效的传热、传质系数，在线分析的集成、很少的占地面积等。反应平台保持了紧凑和高度集成的反应器设计（包括辅助设备在内小于2平方米）。连续流工艺条件下毒性和有潜在爆炸风险的化合物的原位制备和消耗使反应对环境的影响大大降低，对绿色合成技术延伸与拓展具有显著的参考意义！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

近年来由于核酸修饰和递送载体的突破，带来了变革性疗法的创新浪潮，其中被认为是继小分子药物、抗体药物之后第三代创新药物核酸药物迎来了爆发式增长，其优势在于广泛的可成药靶点、特异性强、安全性高、效果持久、开发成功率高和制造成本低等。寡核苷酸药物，即小核酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括 RNAi 药物和 ASO 药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物大多通过亚磷酰胺三酯合成法进行合成。化学合成按照3'-5'的方向进行。常用的固相载体为可控微孔玻璃珠（CPG）或者聚苯乙烯微珠（PS beads），固相载体通过linker与初始核苷酸核糖的3'-OH共价结合，而核糖的2'-OH用诸如叔丁基二甲基硅基(TBDMS)的保护试剂进行保护，或是核糖的2端有甲氧基、F代、甲氧乙基等修饰，5'-OH则用双甲氧基三苯甲基（DMT）保护。此外，由于腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶存在伯氨基团，也需要用酰基试剂（例如苯甲酰基）进行保护。固相合成每个循环主要包括四个步骤：脱保护、偶联、氧化和加帽。第一步 脱保护（Detritylation）使用溶解在二氯甲烷/甲苯中的二氯乙酸（DCA）或三氯乙酸（TCA）移除核糖5端的DMT基团，暴露5'-OH，以供下一步偶联。脱保护时间取决于流速和柱子尺寸，反应时间不够/脱保护剂酸性太弱会产生n-1杂质（与完整长度为n的寡核苷酸相比仅相差一个核苷酸）；反应时间太长/脱保护剂酸性太强则导致序列中脱嘌呤的产生。反应完成后，用乙腈洗涤去除残留的脱保护剂，此步骤中乙腈含水量一般小于20ppm，乙腈需要使用较高流速去冲洗合成柱，脱保护试剂冲洗不干净导致n+杂质的产生。第二步 偶联（Coupling）合成目标的原料，亚磷酰胺保护核苷酸单体，与活化剂四氮唑混合，得到核苷亚磷酸活化中间体，它的3端被活化，5端羟基仍然被DMT保护，与溶液中游离的5端羟基发生偶联反应。为了保证较高的总产率，每个循环中都需要有较高的偶联效率。n-1杂质是偶联中最常见的杂质，它们是偶联效率低于100%的结果。与FLP相比，更高分子量的杂质（例如n+1）也存在于偶联步骤中，n+杂质的形成归因于活化剂四氮唑的弱酸性能移除一部分亚磷酰胺溶液中的DMT基团。第三步 氧化（Oxidation）偶联反应后新加上的核苷酸通过亚磷酯键（三价磷）与固相载体上的寡核苷酸链相连。亚磷酯键不稳定，易被酸、碱水解，在下一个循环的脱保护酸性环境中不稳定，因此需要被氧化成稳定的五价的磷。磷酸二酯键中的2-氰乙基保护基团可以使其在后续合成中更稳定。常用碘溶液将亚磷酰转化为磷酸三酯，得到稳定的寡核苷酸。此外通过将一个硫原子转移到P（三价）上也可以将其转化为P（五价），从而形成硫代磷酸酯键。氧化剂与固相载体的接触时间通常为1-4分钟。第四步 加帽（Capping）由于不可能达到100%的偶联效率，仍存在脱保护后没有反应的5'-OH活性基团（一般少于2%），如果不加处理，那这些基团在下一个循环中仍能发生偶联，产生n-1杂质。通常使用两种试剂（通常使用醋酸酐和N-甲基咪唑的混合液作为加帽试剂）来酰化5'-OH。经过以上四个步骤，一个核苷酸碱基被连接到固相载体的核苷酸上，再以酸脱去它的5'-羟基上的保护基团DMT，重复以上步骤，直到所有要求合成的碱基被接上去。核酸合成系统就是将上述一系列化学合成过程进行自动化，精准化可控制的设备。仪器主要由柱塞系统泵、试剂阀、单体阀、试剂循环阀、紫外检测器、电导率、惰性气体控制盒、压力监测器、合成柱及软件控制系统等多个部分组成。大规模寡核苷酸合成系统采用流穿合成技术，泵精度高，规模广泛，滞留体积低，适用于不同规模和类型的寡核苷酸。其以灵活简便的方式创建和转移方法，为工艺开发和优化提供支持，同时系统先进的数据处理能力和分析工具可高效监测和控制合成。英赛斯大规模核酸合成系统

——要节省能源、要绿色发展还要反应速率快？？——不是合成研发要太多，只是光化学更有优势！以在药物发现和天然产物合成中受到极大关注的高度官能化环丁烷为例，就采用了[2+2] 光环加成的合成方法。合成方法限制有利自然有弊。这种方法常受到设备、耗时耗力以及非常低的批量处理能力的限制。当采用人工方式进行化合物库合成时，大量繁琐且重复的工作很可能导致人为错误或失误，更可怕的是，实验人员中途可能不知道自己做错了，导致实验结果不可信赖，中途停下实验的一步步验证也耗时耗力。 随着时代发展，越来越多的合成设备开始出现，以前沿技术优化传统合成流程。今天这篇文章介绍的“自动化流动化学合成+在线流动核磁监测”连用：● 采用流动合成仪实现高可复现率，代表了实验的稳定性，连接自动进样器方便进行条件筛选；● UV/Vis光谱用于保障产品收集的准确性，有效保证了实验记录的及时性、完整性和可追溯性；● 实验过程中通过NMR实时在线监测，优化反应条件，及时消除副产物，有效保证新药筛选过程的高效率！案例介绍：[2+2]光环加成库合成实验 在50mg量级下，迅速合成12个[2+2]光环加成产物的化合物库快速筛选一系列光敏剂对两种产物进行优化和规模化生产01、实验装置Vapourtec R系列流动合成仪配备一个5ml盘管反应器和一个容积为10ml的UV-150光化学反应器进行。 图1：连续流反应器示意图，用于[2+2]光环加成库的合成系统连接了一个自动进样器，由Flow Commander&trade 控制。试剂由自动进样器加载到盘管反应器中，与乙烯混合，进入UV-150光化学反应器。内联UV分析用于监测反应进展，而处于压力调节模式的SF-10（独立的V-3泵）用于维持反应压力。02、合成产物在线监测 图2：使用Vapourtec UV-150连续光化学反应器合成代表性小型药用分子库该库的合成花费了350min（约6h），并在工作日结束时设置为在Flow Commander&trade 的控制下在实现无人值守情况下夜间运行。 图3：[2+2]光环加成库的结果a由1H NMR测定，b由于存在大量脂肪聚合物而无法分辨。c起始物质完全消耗，但水解产物获得率 99%，没有任何[2+2]环丁基加合物。d高度不溶的产物，无法获取核磁共振数据。 图4 a) 由内联UV/Vis光谱测量的从反应器中产物的洗脱； b) 反应过程中输送试剂和收集产物的位置。紫色表示试剂正在输送，试剂瓶上显示了编号。橙色条表示收集，并指示收集到哪个瓶中。从核磁共振分析中明显可见存在大量脂肪烃聚合物材料。考虑到使用了乙烯气体，猜测这是聚乙烯！已知在氧气存在且足够高能量的波长下，聚乙烯可以光化学反应生成。于是在后续实验阶段进行脱气处理，脱气处理后，再也没有检测到聚乙烯的形成。通过NMR的及时检测，使得实验很快调整优化，加快库合成进程！03、反应优化在成功合成库后，选择了两种化合物进行优化和扩大规模生产，即马来酰亚胺和尿嘧啶的环丁烷加合物。光敏剂的筛选也由Flow Commander&trade 自动控制，历时4h完成，同时也通过流动合成仪主机控制温度，研究了温度和乙烯过量对尿嘧啶转化的影响，最终选定45°C为最佳库合成反应温度。04、规模化和纯化在进一步研究了几个反应参数的影响后，进行马来酰亚胺和尿嘧啶环加成物的合成扩大规模生产。仅用了2.5h，转化率分别为80%和85%，扩大规模近35倍！05、总结在本文中描述了使用 UV-150光化学反应器和配备自动进样器的Vapourtec R系列流动合成仪主机合成了一系列小型、具有药用价值的分子。Flow Commander&trade 的自动控制能力可以实现在无人值守时进行安全操作，如有需要还可以进行远程监控。通过NMR的及时监测，优化反应条件，及时消除副产物；内联UV/Vis光谱用于保障产品收集的准确性，并成功地将两种产品放大到几克的数量，并且获得了较高的转化率。产品联用方案：流动化学和流动核磁 – 自我优化和控制 --更高的安全性；--更低的能耗；--更好的收益 ；--更好的反应选择性；--体积小，安装紧凑；--最小化放大→缩短产品上市时间；Vapourtec R系列流动合成仪— 微通道光热电连续合成 — ● 特别的灵活性能根据需要增加更多试剂馈送通道的反应器组合，轻松满足实验室需求；● 高精度自动化泵监测系统可维持正确流速。温度控制更精确，反应重现性好；● 高生产率可排队自动执行无数次无人监控的反应，能迅速达到反应温度，实现反应高效率！Bruker Fourier RxnLab— 在反应器旁边的反应监测 — Bruker Fourier80是一款经济高效、性能强悍的紧凑型台式核磁共振波谱仪，为科研工作人员提供多方位的核磁共振分析能力。Fourier 80现可通过Fourier RxnLab实现先进的反应监测功能。用于Fourier 80的RxnLab可在高达10 bar的压力和可调节的温度控制下运行。温控传输线和可调节的样品温度确保了混合物整个反应路径上的温度控制，以尽可能大的限度减少温度损失，并精确地优化反应结果，实时监测化学反应和生物过程：● 过程控制● 结构信息● 即时定量信息如果您对上述产品感兴趣，欢迎随时联系德祥科技德祥科技德祥集团成立于1992年，总部位于香港特别行政区。作为科学仪器供应商和服务商,德祥服务于大中华区和亚太地区，每年都为数以千计的客户提供全套解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。作为深耕科学仪器行业的供应商与服务商，德祥现已服务于政府、高校、科研、制药、检测、食品、医疗、工业、环保、石化以及商业实验室等众多领域。公司目前在亚太地区设有13个办事处和销售网点，3个维修中心和1个样机实验室。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等奖项。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团旗下代理品牌之一。英国Vapourtec公司成立于2003年，专业致力于研发和生产流动合成仪。并在世界上诸多制药公司中被广泛使用。其生产的R系列产品质量可靠、性能成熟，高效能模块系统可随您的生产需要无缝扩大，能满足您的业务发展需求。新型的E系列操作界面清晰、简单、触摸屏操控，开机即用式、无需培训或少量培训即可上手使用。同时针对性的反应器如光化学反应器、离子电化学反应器等提高对应反应的效率。Bruker德国Bruker是德祥集团旗下代理品牌之一。Bruker的使命在于通过突破性的技术和创新来支持科学界，从而推动科学研究向前发展。从高性能磁体、高效配件到新颖且精简的软件，Bruker致力于投资新的解决方案来实现这些科学发现。Bruker的产品帮助科学家不断取得突破性进展，并开发出能够提高人类生活质量的全新应用。其高性能科学仪器以及极具价值的分析诊断解决方案，使科学家能够在分子、细胞和微观层面上对生命和物质进行探索。通过与客户的密切合作，Bruker致力于帮助实现创新、生产力提升以及客户成功，领域涉及生命科学分子研究、应用材料与制药行业应用、显微技术、纳米级分析、工业应用，以及细胞生物学、临床前成像、临床表型组学与蛋白质组学研究、微生物学和分子诊断。

一、背景介绍聚丙烯酰胺（PAM）是一种线型高分子聚合物，在常温下为坚硬的玻璃态固体，产品有胶液、胶乳和白色粉粒、半透明珠粒和薄片等。由于聚丙烯酰胺结构单元中含有酰胺基、易形成氢键、使其具有良好的水溶性和很高的化学活性，易通过接枝或交联得到支链或网状结构的多种改性物，在石油开采、水处理、纺织、造纸、选矿、医药、农业等行业中具有广泛的应用，有“百业助剂”之称。聚丙烯酰胺在国外应用最多的领域是水处理，国内在此领域的应用正在推广。聚丙烯酰胺在水处理中作为助凝剂与其它絮凝剂配合使用，可以大大降低絮凝剂的使用量，但其水解度过小会导致混凝或助凝效果较差，水解度过大又会增加制作成本，故需要对聚丙烯酰胺的水解度进行检测。 二、方法介绍● 依据标准：GB/T 17514-2008《水处理剂 聚丙烯酰胺》● 测试方法：取样约0.03g置于100mL水中溶解，用盐酸标准溶液滴定至pH为4.1时，即为终点。 三、聚丙烯酰胺水解度的测定（1）仪器及试剂● ZDJ-5B型自动滴定仪● JB-21上搅拌器（选配）● 231-01 pH玻璃电极+232-01参比电极● pH标准缓冲溶液、盐酸标准滴定溶液、基准无水碳酸钠试剂、样品 （2）测试步骤● 对pH电极进行标定，● 将100mL水倒入滴定杯中置于搅拌器上，开启搅拌器。称取约0.03g粉状试样，精确至0.2mg。加入到滴定杯中，使其完全溶解。采用预设终点模式，设置好参数后用盐酸标准溶液滴定溶液滴定至终点。 （3）测试结果图1 水解度滴定曲线 （4）注意事项由于聚丙烯酰胺水解后，随时间的延长而粘度越大，下搅拌难以维持转速，所以本次实验推荐用上搅拌进行测试，需要额外配置上搅拌装置。 四、仪器推荐ZDJ-5B型自动滴定仪● 7寸彩色触摸电容屏，导航式操作；● 支持电位滴定；● 实时显示测试方法、滴定曲线和测量结果；● 可定义计算公式，直接显示计算结果；● 支持滴定剂管理功能；● 支持pH的标定、测量功能；● 支持USB、RS232连接PC，双向通讯；● 可直接连接自动进样器实现批量样品的自动测量。

CEM Liberty PRO横空出世，多肽合成生产技术的重大突破CEM是微波多肽合成领域的发明者和领导者，是最早开发采用微波能量用于全过程多肽反应专利技术的公司，利用其独特的环形电磁场技术和多项化学辅助技术方案，创多肽合成的多项世界纪录。Liberty能够在分子层面上直接促进极性离子的脱保护、偶联以及裂解反应，提高了多肽合成的速度、纯度和产率，而且大大降低了成本。CEM研发级多肽合成Liberty Blue 0.005-5mmol性能优异，一直在全球占据垄断地位，而生产级Liberty PRO 1000mmol的推出预示着大规模多肽合成的重大突破。目前，传统大规模多肽合成的研究和生产都面临着严峻挑战——反应釜体积大，工作流程缓慢且浪费严重，亟需优化。传统固相合成偶联时间需要几小时，约占了单次循环80%以上的时间，一条30个氨基酸的多肽合成可能需要一到两个月，而且长时间的偶联必然带来更多的副反应，降低产率和纯度。CEM全自动大规模多肽合成仪Liberty PRO&trade ，突破了传统多肽合成制造的局限，利用其独特的全过程微波电磁技术，保证反应边界条件高定量性和重复性。在特殊环形电磁场中，氨基酸构成的卷曲肽链充分展开，进行彻底的脱保护、偶联和裂解，达到神奇的反应效果和速度。CEM的HE-SPPS专利技术是唯一可以将微波能量用于整个多肽反应的全过程。从而帮助化学家进行前沿性多肽R&D 研究和工业生产的技术。Liberty PRO&trade 使用创新硬件与精确控制微波能量相结合的方式，有助于优化化学条件从而获得纯度更高，产率更大的药物相关肽。借助CEM多项技术专利的基础，如一锅法偶联和脱保护技术、CarboMAX增强型偶联方法、以及No Wash免洗工艺，实现了多肽合成速度和成果的重大突破，能够完成传统方法难以达成的复杂多肽合成。把偶联时间缩短为几分钟，快速完成更多更长的氨基酸偶联，防止长链多肽聚合，消除双重偶联和差向异构化现象，同时降低树脂的要求，并且减少95% 的DMF试剂的使用，30个氨基酸的合成如今仅需一两天便可完成生产。一线工作人员可以前所未有速度的进行多肽合成高效安全的生产。1. 1000mmol自动化合成 2. 15-45min循环时间3. 反应速度快、纯度高4. 减少85-90%碱基使用量5. 免清洗减少 95% DMF 用量6. 15 AA配置,3个活化剂位置7. 减少废液量，降低处理成本8. 研发到生产，可直接转换9. cGMP设备单元化设计10. 体积小节省厂房面积Liberty PRO&trade 工业级微波多肽自动合成设备，符合cGMP规范，满足不同规模的全自动生产需求。Liberty PRO&trade 仅需15-45分钟即可完成氨基酸的偶联循环，使得多肽合成技术速度比传统提高了10-20倍，每批次可生产出1000mmol的多肽，可以在一天内生产相当于传统100-300升反应器产量的肽。标准的10肽 ACP 序列合成纯度竟达到 98%，使后续的纯化更容易。Liberty PRO&trade 技术相较于传统多肽合成方法，提供了卓越的产品纯度和极快的周转时间，同时降低了多达90%的整体循环成本。自动化的Liberty PRO&trade 在一天之内可实现多批次多肽生产，以前所未有的速度、纯度完成多肽合成自动工业生产。1） One-Pot Coupling/Deprotection一锅法偶联和脱保护全过程微波多肽合成，这项技术的核心在于将脱保护试剂直接加入到未经排液处理的后偶联反应混合物中。从而快速完成脱保护与偶联步骤，省略升温时间提高反应效率；在液相中，更快的反应动力学加速了活泼酯的水解或自发偶联反应，从而避免树脂结合的氨基官能团处的潜在副反应。保持较高温度下不间断地进行Fmoc去除反应，通过优化脱保护试剂的使用量，确保了在脱保护步骤完成时，反应体系基本保持中性状态。2） CarboMAXTM 增强型偶联方法：碳二亚胺偶联反应的优势在于降低半胱氨酸和精氨酸中的γ-内酰胺的差向异构化作用，然而其活化速度相对较慢。CEM开发了增强型偶联工艺，通过在微波下提高碳二亚胺的当量，可以更快地形成关键的O -酰基脲中间体。从而更快更多的形成活化氨基酸，使得随后的偶联反应更快发生。另外，许多重要的侧链修饰对Oxyma Pure和HOBt酸性活化剂敏感。传统碳二亚胺化学反应可导致敏感基团的裂解，例如磷酸和O-连接的糖类化合物。CEM的专利工艺，在微波下使用碳二亚胺类活化剂并且通过碱平衡技术以稳定敏感的化学键，从而获得无与伦比的速度和纯度。总之，CarboMAXTM技术减少了氨基酸的活化时间，减少差向异构化，提高了产率和纯度。提高合成困难肽和长序列肽分子结构的稳定性。 3）No Wash 全过程免洗技术：CEM采用蒸馏法取代和去除了偶联和脱保护步骤后的洗涤过程。这一发明不仅提高了反应速度，而且减少了95% DMF溶剂的使用量。同时，所需的碱基使用量也显著减少，仅为标准用量的10-15%。而且保持了多肽合成的高纯度。这不仅降低合成成本，省去清洗时间，还节约了企业对后期处理有毒废液而产生的巨大费用。如此大幅度的节约试剂，前所未有的降低企业成本、降低安全风险、提高生产效益。Liberty PRO&trade 是一套完整的、符合cGMP标准的全自动大规模多肽合成模块化解决方案。它采用符合医药领域cGMP要求的惰性材料，并设计了满足可追溯性法律法规要求的硬件和软件系统，确保了反应边界条件的高精确度和优异的重复性。采用全新的流体输送技术，配备NIST可追溯性的内置温控模块，以及整合了优化的机械搅拌和氮气鼓泡的双重搅拌系统，确保了批次间的高度稳定性。CEM提供全系列的多肽合成装置，研究人员可基于Liberty Blue&trade 小规模0.005-5mmol级自动合成系统，在实验室中轻松开发和优化多肽合成方法。随后，可迅速在大规模cGMP工业级的Liberty PRO&trade 上无缝再现反应结果，保证从毫克级到千克级多肽生产的重复性和一致性。 Liberty PRO&trade 多肽合成技术代表了速度、纯度和可扩展性的完美结合，设备具备高性能、高可靠性、高灵活性，在遵循cGMP管理准则的同时，能够轻松调整合成序列大规模生产具有生物活性的API多肽原料药。不仅大幅削减了成本，还显著提升了交货速度，非常适合CDMO多肽合成服务。Liberty PRO&trade 彻底改变了传统的多肽合成思想观念，其高机动性的生产方式和管理方式，实现了灵活性、经济性，化整为零，降低了生产风险。其小型化、标准化和模块化，使得任何一个单元出现故障，都不会影响整个生产管理。Liberty PRO&trade 单元化组合的合成模块，彻底颠覆了传统多合成生产线生产方式，使得合成生产更经济、更灵活。而且，CDMO企业可以随时根据订单多肽序列和产量的不同，随时改变生产流程和重新配置。这标志着现代CDMO企业可采用前沿的多肽合成技术，构建全新的cGMP生产管理模式。

印染园区污水厂处理工艺及水质仪表方案哈希公司 国内某印染园区入驻有21家印染企业，远期企业数量将增加至51家。园区内配套污水处理厂于 2020 年建成投用，该园区污水厂设计处理水量7.5万m³/d。目前该厂处于试运营期，日处理废水量2万m³/d。该污水厂主体工艺包括预处理、生物处理和深度处理三个阶段。预处理段进行水质调节、混凝沉淀，生物处理段主要采用水解酸化+a2o活性污泥法+mbr膜处理组合工艺，后端再接臭氧氧化氧化工艺，处理完的废水一部分达标排海，另一部分经活性炭吸附深度处理后回用至印染企业（试运营期暂未启用）。污泥处理部分采用污泥浓缩+板框脱水工艺，污泥含水率降至60%后外运焚烧处理。该厂原水主要水质特征表现在高有机物浓度（设计cod1200ppm，调试期一般在 1500ppm左右）、高悬浮物浓度（设计400ppm）、高色度（400pt/co）以及高温（进水可达45℃）等方面。出水排海水质执行《纺织印染污水污染物排放标准》（gb4287-2012）新建企业水污染排放限值（cod：80ppm；ss：50ppm；色度：40 pt/co）及广东省地标（db44/26-2001）中纺织染整工业第二时段一级排放标准的较严者。回用水则参照《纺织染整工业回用水水质标准》（ffz/t 01107-2011）（cod：50ppm；ss：30ppm；色度：25 pt/co）。进出水关键参数有cod、氨氮、tn、tp。哈希 cod max ii及npw-160 在现场表现良好。同时为符合 hj-35x系列标准还采用了cyq-310h采样系统及配套质控仪。高有机物浓度是印染废水的主要特征。在工艺上该厂采用了厌氧水解酸化+好氧活性污泥法工艺+mbr保证cod的去除效果。前面两段工艺均属生物处理过程，常规污泥浓度、ph、orp 及 do 监测能有助于了解工艺是否正常运行，也是生物过程比较关键的参数。后续深度处理采用臭氧氧化的方式，不仅可以有效降低色度，还可进一步降低 cod。常规运行中，色度则是一个关键的控制指标，哈希ez比色法色度仪可应用于此过程。关于该厂主要水质仪表应用方案如下：表 1 在线水质仪表应用方案图2 现场进（左）出（右）水仪表间仪表方案该印染园区污水厂处理工艺较为标准，相关水质仪表方案可作为参考以便于其他项目推广。印染废水的高有机物目前很多还是采用 cod 来体现，但 toc 作为更加直接、快速、准确的参数在原水进水的监测也在慢慢被客户所接受。处理高浓度有机物水解酸化过程是常见的工程应用，此过程一般也会有 vfa 监测需求。ph/orp、溶氧、污泥浓度则是工艺常规监测的必需。针对出水水质受监管的参数，哈希目前有着成熟的仪表方案及样品采、留配套设备，满足当前相关法律法规要求。end

国内某印染园区入驻有21家印染企业，远期企业数量将增加至51家。园区内配套污水处理厂于 2020 年建成投用，该园区污水厂设计处理水量7.5万m³/d。目前该厂处于试运营期，日处理废水量2万m³/d。该污水厂主体工艺包括预处理、生物处理和深度处理三个阶段。预处理段进行水质调节、混凝沉淀，生物处理段主要采用水解酸化+A2O活性污泥法+MBR膜处理组合工艺，后端再接臭氧氧化氧化工艺，处理完的废水一部分达标排海，另一部分经活性炭吸附深度处理后回用至印染企业（试运营期暂未启用）。污泥处理部分采用污泥浓缩+板框脱水工艺，污泥含水率降至60%后外运焚烧处理。该厂原水主要水质特征表现在高有机物浓度（设计COD1200ppm，调试期一般在 1500ppm左右）、高悬浮物浓度（设计400ppm）、高色度（400Pt/Co）以及高温（进水可达45℃）等方面。出水排海水质执行《纺织印染污水污染物排放标准》（GB4287-2012）新建企业水污染排放限值（COD：80ppm；SS：50ppm；色度：40 Pt/Co）及广东省地标（DB44/26-2001）中纺织染整工业第二时段一级排放标准的较严者。回用水则参照《纺织染整工业回用水水质标准》（FFZ/T 01107-2011）（COD：50ppm；SS：30ppm；色度：25 Pt/Co）。进出水关键参数有COD、氨氮、TN、TP。哈希 COD max II及NPW-160 在现场表现良好。同时为符合 HJ-35X系列标准还采用了CYQ-310H采样系统及配套质控仪。高有机物浓度是印染废水的主要特征。在工艺上该厂采用了厌氧水解酸化+好氧活性污泥法工艺+MBR保证COD的去除效果。前面两段工艺均属生物处理过程，常规污泥浓度、pH、ORP 及 DO 监测能有助于了解工艺是否正常运行，也是生物过程比较关键的参数。后续深度处理采用臭氧氧化的方式，不仅可以有效降低色度，还可进一步降低 COD。常规运行中，色度则是一个关键的控制指标，哈希EZ比色法色度仪可应用于此过程。关于该厂主要水质仪表应用方案如下：表 1 在线水质仪表应用方案图2 现场进（左）出（右）水仪表间仪表方案该印染园区污水厂处理工艺较为标准，相关水质仪表方案可作为参考以便于其他项目推广。印染废水的高有机物目前很多还是采用 COD 来体现，但 TOC 作为更加直接、快速、准确的参数在原水进水的监测也在慢慢被客户所接受。处理高浓度有机物水解酸化过程是常见的工程应用，此过程一般也会有 VFA 监测需求。pH/ORP、溶氧、污泥浓度则是工艺常规监测的必需。针对出水水质受监管的参数，哈希目前有着成熟的仪表方案及样品采、留配套设备，满足当前相关法律法规要求。

简介食品制造商需要提取脂肪。 通常，必须使用酸对食品样品进行预水解，以便在提取过程中回收其总脂肪。 例如，在低于正常脂肪提取温度的情况下，发生化学变化的食物（如鸡蛋）需要此步骤。使用这个操作程序从需要预水解的食 品中，用酸水解的方式提取脂肪，对于用户而言，在他们的实验室中这个步骤是必须的。 样品类型 含有结合脂肪的食物或用户想要水解的任何食物。 但是请不要使用这种方法从肉类中提取脂肪。 样品准备 1. 研磨或均质食品样品。 注意：食物含水多吗？研磨前，请在 100 °C 的烘箱中预干燥样品 1 小时。 2.称取 3 g 或更少的食物样品放入玻璃烧杯中。记录重量。 注意：对于坚果酱等脂肪较多的食物，请使用较小的样本量（2 克或更少）。 3. 向样品中加入 45 mL 沸水。然后，向样品中添加 55 mL 的 8 M HCl。 4. 用玻璃搅拌棒搅拌混合物，用表面皿盖住混合物，并使用加热板或加热块使样品沸腾 1 小时。混合物会变 成黑色的变体。 5. 将混合物从火上移开，让它摸起来冷却。 6. 使用 Whatman 1 过滤器组装过滤装置。 注意：过滤装置可以是放置在带有真空的过滤瓶中的布氏漏斗中的过滤器，也可以是放置在带有烧瓶下方的 漏斗中的过滤器，允许样品通过重力滴入。 7. 将样品转移到过滤组件中，让过滤器收集黑色水解产物。用 100 mL 水冲洗原始样品烧杯，以转移可能留 在烧杯中的任何水解产物 8. 从过滤装置中取出过滤器。在 100 °C 下烘箱干燥过滤器 1 小时。 9. 通过将 G0 Q-Disc 插入 Q-Cup 的底部，然后在顶部放置 Q-Support 来准备 Q-Cup。 注意：EDGE方法编程时请选择G0作为EDGE方法中的Q-Disc 10. 将干燥的过滤器插入 Q-Cup 的顶部。 注意：过滤器可能会被撕裂或穿孔，而不会降低脂肪回收率。如果使用的过滤器很大，可以将它们撕开以 更好地安装在 Q-Cup 内。 11. 在折叠过滤器的顶部放置一个 Q-Screen，然后使用 Q-Screen 工具将过滤器压缩到 Q-Cup 中。 12. 将 Q-Cup 放在 EDGE 架上。将预先称重的小瓶与架子上记录的重量放在一起。 EDGE萃取 13. 通过用石油醚或所需溶剂灌注溶剂管线并在下面的 EDGE 方法中编程来准备 EDGE。 14. 使用下面的 EDGE 方法提取样品。 注意：此方法需要两个 40 mL 或 60 mL 小瓶。萃取的后续工作15. 从架子上取下萃取瓶。 注意：如果样品的脂肪含量较高，则所得提取物可能呈黄色。 16. 将样品瓶置于 60 °C 的蒸发器中，让所有溶剂蒸发。 注意：脂肪将作为油性粘稠层保留在小瓶底部。 17. 将样品瓶放入 100 °C 的烘箱中 1 小时，以去除任何残留的水分或溶剂。 18. 让小瓶冷却并称重。 其中小瓶之后是蒸发后小瓶的重量，小瓶之前是提取前小瓶的重量。方法开发技巧 以下方法是适用于大多数样品类型的保守方法。请注意，可能有针对特定样品的更优化方法。请联系 Molecular Support以获取更多信息。 文献中有许多可用的酸水解方法。任何方法都可以，只要将黑色水解产物过滤，用水彻底冲洗，并用可干燥 和提取的过滤器捕获即可。  其他提取溶剂，如乙醚和己烷，可用于提取脂肪。  如果此方法的回收率低于预期，则将每个循环的保持时间增加 1 分钟。此外，如果可能，请考虑增加总提 取量或减少样本量。

近日，中科院成都生物所发明的“一种判断大豆异黄酮糖苷是否水解或水解程度的方法”获得国家发明专利授权。　　大豆异黄酮是大豆等豆科植物生长过程中形成的一类次生代谢产物，具有多种生理功能。它不仅参与调节植物的生长活动，还能对人体发挥有益的生理调节作用。天然大豆异黄酮苷类的分子结构并不是活性发挥的最佳状态，普遍认为苷元才是活性发挥的最佳状态。然而，在大豆中，大豆异黄酮主要是以染料木黄酮、大豆苷和黄豆苷糖苷形式存在的，它们对应的苷元染料木素、大豆苷元和黄豆苷元的含量很少。为了得到生物活性高的大豆异黄酮苷元，在工业上大多以大豆豆饼或豆粕为底物，采用酸水解或微生物转化的方法将糖苷转化为苷元。此前，判断大豆异黄酮糖苷是否水解及水解程度，通常是通过水解前后苷元含量的变化来判断的，此方法过程相对比较繁琐。　　成都生物所发明的该种方法，通过商品豆粕经乙醇提取、提取液抽滤除杂质、减压蒸馏浓缩至无乙醇得水相、以水相为底物进行水解、用乙酸乙酯从水解液中萃取大豆异黄酮苷元、萃取液减压浓缩、浓缩相进行薄层层析、在紫外灯下观察层析结果，以此判断大豆异黄酮糖苷是否水解或水解的程度。该方法具有快速、准确等优点，具有良好的应用前景。

CEM公司，一个全球领先的微波多肽合成仪和试剂生产商，很高兴给大家介绍一种新的专为碳端为羧酸的多肽进行固相多肽合成设计的所需通用树脂。通过使用三苯甲二氯乙酸类连接基(TRT-DCA)，这种新型的树脂免除了第一个氨基酸在多肽合成中的预装载。相比与传统连接基做这类合成，TRT-DCA允许任何氨基酸的简单连接，避免了需要存储全部20种预装的树脂，同时对水解仍保持较高的稳定性。曾经，往羧基端连接基上连接第一个氨基酸是非常困难的，因为需要羟基作为亲核试剂（比如Wang树脂，HMPA树脂）。需要特定的条件，同时会产生副反应，包括差向异构化，二肽的形成,和不完全的偶联。因此，使用酸性连接基的树脂通常已经连接了第一个氨基酸。作为超高酸敏感的连接基（2-Cl-trityl, trityl）的一个优势，提供了一个更容易偶联的氯化物结构，然而这种结构对于水解非常敏感，对于长期使用来说，稳定性有限。 TRT-DCA连接基类似于酸敏感树脂，但提供一个对水解更稳定的结构。在连接第一个氨基酸之后，多肽合成过程中一直保留一个三苯甲基连接基。相比较Wang/HMPA连接基，三苯甲基庞大的空间结构有利于最小化二酮哌嗪和3-（1-哌啶基）丙氨酸构型的形成。 此外，三苯甲基的高酸敏感特性使得可以用适当的切割液，切割得到一个全保护的多肽序列。 高酸敏感树脂的使用通常仅限于温和的温度，以防过早的从树脂上解离。最近，CEM出台了一个新的基于碳二亚胺缩合剂的方法，可以在90° C下，基于高效固相多肽合成技术(HE-SPPS)使用三苯甲基树脂得到更高的多肽产率。这个方法被发现可以增加多肽的纯度，超越现有的任何活化方法，在高温下也能提供诸如磷酸化多肽的敏感序列。总之，新的TRT-DCA SpheriTide?树脂和新的碳二亚胺耦合方法使得多肽化学家充分利用该酸敏树脂对羧基肽进行高效固相多肽合成。 CEM商务开发主任Jonathan M. Collins说：“TRT-DCA SpheriTide树脂和新开发的碳二亚胺耦合方法的结合对于高温下简化和改善多肽合成是非常有用的，这不仅免除了购买预装树脂的需要，而且通过树脂自保护防止副反应的发生，提高了多肽的纯度。”CEM的Liberty Blue? Peptide Synthesizer 现在包括一个连接TRT-DCA SpheriTide树脂的自动化标准方法。Trityl-DCA SpheriTide树脂现在可以在线购买。 CEM公司,一家坐落在美国北卡罗莱纳马修斯的公司，是一个为世界顶级实验室提供科学解决方案的世界级领先供应商。公司在英国,德国,意大利,法国,和日本均拥有子公司并有全球分销商网络。CEM为生命科学、分析实验室和过程控制领等域设计和制造先进仪器。公司的产品广泛应用与许多行业,包括制药、生物技术、化学和食品加工、以及科研。 更多详情，请联系培安公司：电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288Email: sales@pynnco.com 网站：www.pynnco.com

美国CEM公司的核心产品Liberty全自动微波多肽合成系统，采用了具有革命性意义的创新环形电磁场技术，实现了多肽合成速度、纯度、难度、产率的神奇变化。自投放市场以来，受到了全球从事多肽合成相关领域研究人员的一致青睐与信任。Liberty已被公认为全球第一水平的研究级多肽合成设备。　　Liberty全自动微波多肽合成系统在中国的销量一路攀升。我们的用户已经遍布国内顶级的科研机构，如清华大学、北京大学、军事医学科学院、中国药科大学、协和医科大学医学科学研究院、中国检验检疫科学研究院、中国石油大学生物工程中心、中国科学院、中国农业科学院等等。　　此次，我们特别邀请了美国CEM公司多肽合成产品经理 Dr. Grace Vanier来中国，就微波技术在多肽合成领域的应用以及最新研究进展，期望与国内从事多肽合成相关研究的科研人员进行广泛深入的技术交流!　　技术交流会详细信息如下：　　地点:　　清华大学何添楼406#(清华大学西北门进入，左拐直行150米左右)　　时间:　　11月17日 下午14：30&mdash &mdash 17：00　　主讲人:　　Dr. Grace Vanier，CEM公司多肽合成产品经理，负责全球微波多肽合成技术指导与应用支持，在多肽合成以及微波蛋白酶解和水解方面具有丰富的理论与实践经验。　　报告内容:　　微波技术在多肽合成领域的应用以及微波多肽合成技术的研究研究进展　　主办方:　　清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 美国培安科技公司　　　　Liberty研究级微波多肽合成仪　　如果您希望参加技术交流会，请将参会回执填好后Email至：bjiang@pynnco.com 或传真至：010-65519722。如有任何疑问，请与我们联系：13501204039 010-65528800 微波消解 微波萃取 微波合成　　参会回执　　姓名 单位名称 职务/部门 电话 Email 研究领域　　培安科技公司　　北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288　　Email: sales@pynnco.com

2009年11月17日，清华大学何添楼406会议室，来自全国从事多肽合成、蛋白合成、药物研发的科研人员济济一堂，其中包括 CEM Liberty 微波多肽合成仪 的已有用户、以及对CEM微波多肽合成仪和微波促进多肽合成技术感兴趣的科研人员。CEM公司多肽合成产品经理Grace Vanier就&ldquo 微波技术促进多肽合成的应用以及最新研究进展&rdquo 做了精彩报告。报告结束后，大家就Liberty多肽合成仪以及多肽合成技术问题进行了愉快的交流。　　清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室主任李艳梅老师，在交流会开场时评价到：&ldquo Liberty全自动微波多肽合成仪在我们实验室成功安装后，大大缩短了多肽合成的时间，同时大大提高了多肽合成的成功几率和纯度，相信Liberty在我们今后的研究中会发挥越来越重要的作用。此次技术交流会非常有意义，希望这样的活动能够经常的举办。&rdquo 　　使用过CEM公司Liberty全自动微波多肽合成仪的用户对仪器的性能纷纷给出了很高的评价。还没有使用CEM微波多肽合成仪的老师，在听完报告后，对于Liberty在多肽合成纯度、时间、活性以及高难度多肽合成方面的卓越表现感到惊奇，特别是听到澳大利亚墨尔本大学研究人员用Liberty成功单次合成111个氨基酸多肽时，感到惊讶和不可思议。　　 　　美国CEM公司的核心产品Liberty全自动微波多肽合成仪，采用了具有革命性意义的创新环形电磁场技术，实现了多肽合成速度、纯度、难度、产率的神奇变化。自投放市场以来，受到了全球从事多肽合成相关领域研究人员的一致青睐与信任。Liberty已被公认为全球第一水平的研究级多肽合成设备。多肽合成仪 蛋白水解 蛋白酶解　　 Liberty 微波多肽合成仪　　培安科技公司　　北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288　　网站：www.pynnco.com Email: sales@pynnco.com

标题：Buckwheat self-assembling peptide-based hydrogel: Preparation, characteristics and forming mechanism期刊: Food Hydrocolloids IF 10.7DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2021.107378【论文摘要】 肽基水凝胶由于其突出的生物相容性和生物可降解性，在3D打印、伤口愈合、人工合成肉、生物传感器和药物递送等领域得到了关注。肽基水凝胶主要是通过化学合成和微生物重组的方法获得。合成肽的一个优点是可以根据具体需求进行设计和自组装。然而，合成肽在实际应用中还存在序列短、纯化低、分散性差和安全性低等问题。与合成肽相比，天然肽具有绿色、安全等优点，因此从天然来源蛋白质中生产自组装肽的相关研究就显得十分重要。 近日，北京林业大学课题组基于酶水解荞麦蛋白进行自然肽自组装研究，为以天然肽为基础合成水凝胶探索出新的道路。相关工作以《Buckwheat self-assembling peptide-based hydrogel: Preparation, characteristics and forming mechanism 》为题，发表于国际SCI期刊《Food Hydrocolloids 》上。 值得注意的是，本文作者利用便携式芯片原子力显微镜nGauge完成了所有生物样品的形貌表征。便携式芯片原子力显微镜nGauge是由加拿大ICSPI公司设计研发的，具有小巧、灵活、方便携带、操作简单、扫描速度快、可扫描大尺寸样品、无需后续维护、无需减震以及超级稳定等优点，适合各类纳米表征应用场景，从科学研究、高等教育到户外工作用户的样品都能实现3D表面形貌快速成像分析，创新技术降低了传统AFM的复杂操作，也拓宽了传统AFM的应用范围！ 【图文导读】 图1. （A）荞麦蛋白及其水解液的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰氨凝胶电泳（SDS-PAGE）和水解程度结果。（B）5.5%的荞麦蛋白浓度在120 min后的水解结果。（C）12%的荞麦蛋白浓度的水溶胶。（D）12%的荞麦蛋白浓度在120 min后的水解结果。图2. （A）荞麦蛋白浓度为12%的水凝胶随着水解时间硬度的变化。（B）水凝胶形成潜力和（C）硬度。BP（荞麦蛋白），BPH（120分钟水解产物），BSP（大分子样品）。图3. 利用便携式芯片原子力显微镜nGauge获得的（A1-A3）BP，BPH和BSP的形貌图，（B1-B3）BP，BPH和BSP的相位图和（C1-C3）BP，BPH和BSP的高度分析结果。扫描面积为5 x 5 μm2。图4. 利用nGauge便携式原子力显微镜获得的BP，BPH，BSP颗粒粒径的统计结果。图5. BP，BPH和BSP水凝胶的扫描电子显微镜结果。【论文结论】 北京林业大学课题组利用温和酶从荞麦蛋白中获得具有成胶能力的天然肽，代替合成肽制备水凝胶。研究人员研究了利用荞麦天然蛋白制备自组装肽的可行性，并获得了水凝胶。此外，还研究了通过水解产生的荞麦肽通过自组装形成具有良好物理性质水凝胶的机理。该研究为从植物蛋白中生产纳米尺度自由组装肽提供了路线，也为天然肽基水泥胶在依赖合成肽的一系列应用中提供了使用机会。

氨基酸是组成生物体中蛋白质的基本单元，主要以下列两种形式存在：一种是以结合态存在于肽和蛋白质中，被称为标准氨基酸，这类氨基酸约有20种，分析这类氨基酸的方法被称为“蛋白水解法（标准分析法）”；另一种是以游离态存在于生理体液（如血浆，尿液等）、食品（如肉制品，饮料等）中，这些氨基酸包含氨基酸代谢物和前体，被称为游离氨基酸，因其直接影响食品的口感与风味，近年来备受关注。游离氨基酸比标准氨基酸的种类丰富，至今已知主要有约40种，分析这类氨基酸的方法被称为“生理体液法”。高效液相色谱柱后衍生法是氨基酸分析最常用的方法，一般通过色谱柱分离后，进行柱后衍生再测定。茚三酮柱后衍生法是通过离子交换色谱柱分离氨基酸后，与茚三酮试剂混合发生化学反应（显色），可在可见光区进行检测，此方法可靠性与稳定性高，被广泛应用。下面使用日立全自动氨基酸分析仪LA8080，分别采用蛋白水解法&生理体液法测定样品中的标准氨基酸和多种游离氨基酸。缓冲液和衍生试剂可使用市售配件，适用于品质管理等常规分析。蛋白水解(PH)法日立全自动氨基酸分析仪LA8080采用长寿命高理论塔板数3 μm分离柱，可在30 min内实现标准氨基酸分离度全部大于1.2分离。并且通过调整洗脱程序，还可把分析时间从30 min更进一步缩短到24 min，实现氨基酸的超高速分析。生理体液(PF)法日立全自动氨基酸分析仪LA8080采用第三代衍生技术—TDE3，填充高效热传导材料，提高传热效率，检出限进一步提高到2.5 pmol，使用寿命是第二代的2.5倍。从上述结果中可见，对于复杂的生理体液，LA8080仍然能够实现高灵敏度和分离度的检测。日立全自动氨基酸分析仪LA8080采用日立独家的长寿命高灵敏度的第三代TDE3尖端衍生技术，以及长寿命高理论塔板数3 μm分离柱使氨基酸的分析进入超高速全自动分析的时代。

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍在最新发布的标准方法 《NY/T3870-2021硒蛋白中硒代氨基酸的测定》中，采用了ETHOS UP微波蛋白质水解系统，HPLC-AFS法检测硒蛋白中硒代氨基酸。‍‍ETHOS UP微波蛋白质水解系统的使用，大大提高了蛋白质的水解效率，彻底改变了氨基酸分析中样品前处理的现状，开启了氨基酸分析的新时代！‍‍‍‍‍‍ 在氨基酸的测定中，提取水解技术一直是制约整个分析过程的关键环节。传统酸解法需要在烘箱中110℃水解22小时，还需要手动充氮气创造惰性环境，整个流程不但非常耗时、操作繁琐，而且研究发现，在长时间的盐酸水解过程中，多种不稳定的氨基酸，如硒代氨基酸、含硫氨基酸、色氨酸等，几乎完全被破坏。而ETHOS UP微波蛋白质水解系统的应用，将传统需要22个小时的蛋白质水解过程缩短到20-40分钟，避免了传统酸水解法水解时间长、硒代氨基酸在水解过程中不稳定的技术难题。全自动化抽真空通氮气，避免了繁琐的手动操作过程，让实验人员进一步领略到了自动化设备带来的便利。‍‍‍‍‍‍微波蛋白质水解系统‍‍‍‍ETHOS UP微波蛋白质水解系统技术特点☆ 高效微波加热方式，将传统需要22个小时的蛋白质水解过程缩短到20-40分钟，大幅提高工作效率；☆ 全自动化抽真空通氮气，确保氨基酸不会发生氧化降解，避免了繁琐的手动操作过程；☆ 高温高压单反应水解腔，一个水解腔可同时处理25个样品，确保完全一致的反应温度和压力，与传统的处理方式相比，保证样品处理的一致性；☆ 高精度的数字温度控制程序，直接控制反应液体温度，整个水解过程反应条件精确控制，标准化自动化的工作程序。改变了传统烘箱水解不能精确反应和控制样品液体温度的缺陷；☆ 样品可直接放在 HPLC样品瓶中水解，无需转移。

近日，应急管理部制定发布《淘汰落后危险化学品安全生产工艺技术设备目录(第二批)》(以下简称《目录》)，明确淘汰7项危化品落后工艺技术设备，包含工艺技术4项、设备设施3项，自文件公布之日起有关新(扩)建项目严格禁用。淘汰落后工艺技术包括：（1）酸碱交替的固定床过氧化氢生产工艺，设为禁止类，要求新(扩)建项目禁用，现有项目五年内改造完毕；（2）有机硅浆渣人工扒渣卸料技术和敞开式浆渣水解技术，设为禁止类，要求新(扩)建项目禁用，现有项目二年内改造完毕；（3）间歇碳化法碳酸锶、碳酸钡生产工艺(使用硫化氢湿式气柜的)，设为禁止类，要求新(扩)建项目禁用，现有碳酸锶间歇碳化法生产工艺一年内改造完毕，现有碳酸钡间歇碳化法生产工艺二年内改造完毕；（4）间歇或半间歇釜式硝化工艺，设为限制类，要求硝基苯等27种化学品禁用，二年内改造完毕。　　淘汰落后的设备包括：（1）无冷却措施的内注导热油式电加热反应釜(油浴反应釜、油浴锅)，设为限制类，要求涉及重点监管危险化工工艺的反应釜禁止，在役设备一年内更换完毕；（2）油库的内浮顶储罐采用浅盘式或敞口隔舱式内浮顶，设为禁止类，要求取得危险化学品经营许可证的油库禁用，在役设备二年内改造完毕；（3）单端面机械密封离心泵和填料密封离心泵(液下泵除外)，设为禁止类，要求甲A类、极度危害、高度危害和操作温度超过自燃点的危险化学品禁用，在役设备三年内更换完毕。《目录》实施工作要求各地区加强宣传引导，通过多种方式进行宣贯，组织企业对照《目录》自查，摸清底数、建立台账，确保应改尽改、能改快改，对逾期未完成的依法查处。组织专家加强指导帮扶，“一企一策”提升改造质量，督促企业做好改造期间安全生产工作，防止改造过程中发生事故。与化工老旧装置安全整治、高危工艺自动化改造等工作协同发力，抓好化工和危险化学品安全生产治本攻坚三年行动任务落实，以高水平安全保障高质量发展。据悉，2020年10月，应急管理部印发《淘汰落后危险化学品安全生产工艺技术设备目录(第一批)》(应急厅〔2020〕38号)，推动淘汰了一批落后危险化学品安全生产工艺技术设备。但近年来，涉硝化工艺、过氧化氢生产等企业陆续发生一些典型事故，造成了重大人员伤亡和财产损失，深刻暴露出当前一些企业依然存在本质安全水平低、安全风险高的工艺技术和设备设施。同时，随着近年来新工艺、新技术、新装备的不断研发应用，业内已经有了更加安全、先进、可靠的替代工艺技术或设备，为进一步淘汰落后工艺技术设备创造了有利条件。应急管理部有关负责人表示，《目录》的出台是推动提升化工企业本质安全水平的有力抓手，通过刚性约束推动有关不符合安全要求的企业加大安全投入，从根本上消除事故隐患、从根本上解决问题，进一步防范化解危险化学品重大安全风险。今年是化工和危险化学品安全生产治本攻坚三年行动的开局之年，制定发布《目录》是三年行动方案中的一项重要措施。各地区要强化统筹组织，与化工老旧装置安全整治、高危工艺企业自动化改造等工作协同发力推进，加快推动三年行动方案任务落实，以高水平安全保障高质量发展。2020年10月，应急管理部印发了《淘汰落后危险化学品安全生产工艺技术设备目录(第一批)》，淘汰的落后工艺技术和设备12项。其中，工艺技术4项，主要包括使用氨冷冻盐水的氯气液化工艺、用明火加热的涂料用树脂生产工艺、常压固定床间歇煤气化工艺、常压中和法硝酸铵生产工艺；设备8项，主要包括敞开式离心机，多节钟罩的氯乙烯气柜，煤制甲醇装置气体净化工序三元换热器，未设置密闭及自动吸收系统的液氯储存仓库，采用明火高温加热方式生产石油制品的釜式蒸馏装置，开放式（又称敞开式）、内燃式（又称半密闭式或半开放式）电石炉，无火焰监测和熄火保护系统的燃气加热炉、导热油炉，液化烃、液氯、液氨管道用软管。

2009年11月10日，微波实验仪器全球市场领导者&mdash &mdash CEM公司，隆重宣布其在多肽合成领域的新成员&ldquo Liberty1 单通道微波多肽合成仪&rdquo 正式面世!。　　&ldquo 与Liberty相比，Liberty1提供了一款更低价格的选择。&rdquo CEM公司总裁兼CEO，Michael J. Collins博士这样评价到，&ldquo Liberty1操作非常方便，可在几个小时内完成多肽的合成，因此研究人员不需要花上几周时间来等待他们订购的多肽产品而耽误他们的研究进程。&rdquo 　　微波多肽合成系统可以帮助研究人员合成那些用常规技术不能实现的更长、更困难多肽。同时，实现了多肽合成时间、纯度、活性等方面的神奇变化。　　目前，CEM公司在多肽合成领域的产品线更加丰富，包括：Liberty十二通道全自动微波多肽合成系统、Liberty1单通道微波多肽合成系统、Discover SPS半自动微波多肽合成系统、Accent微波多肽裂解系统。多肽合成仪 蛋白水解 蛋白酶解 Liberty1 微波多肽合成仪培安科技公司 北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288 Email: sales@pynnco.com 网址 www.pynnco.com

&ldquo 三聚氰胺毒奶&rdquo 的阴影尚未从消费者的心中散去，&ldquo 皮革毒奶&rdquo 又开始威胁消费者的生命安全。在三聚氰胺成为严打对象后，又有不法企业为提高乳制品中的蛋白质含量，在乳制品中混入皮革水解蛋白，制造出&ldquo 皮革毒奶&rdquo 。 皮革水解蛋白就是利用已经废弃的皮革制品或动物毛发，水解之后制成粉状，因其氨基酸或者说蛋白含量较高，故人们称之为&ldquo 皮革水解蛋白粉&rdquo 。 &ldquo 皮革水解蛋白粉&rdquo 中含有的有毒物质被人体吸收、积累，可导致中毒，使关节疏松肿大，甚至造成儿童死亡。 为此，中国农业部2月12日下发2011年度生鲜乳制品质量安全监测计划，其中除要检测三聚氰胺外，还要检测&ldquo 皮革水解蛋白&rdquo 和碱类物质。据称，皮革水解蛋白的检测难度比三聚氰胺更大，因为它本来就是一种蛋白质。当前，国内多数参考1978年版《ISO：3496-1978肉与肉制品L(-) - 羟脯氨酸含量测定》使用分光光度法测定乳品。主要检测方法是检查牛奶中是否含有羟脯氨酸，这是动物胶原蛋白中的特有成分，在乳酪蛋白中则没有，所以一旦验出，则可认为含有皮革水解蛋白。 已经在消费者心中树立起&ldquo 食品安全卫士&rdquo 形象的岛津公司，长期关注中国的乳制品安全问题，为中国用户提供了一系列的乳制品检测解决方案。其中，岛津上海分析中心结合岛津独特的氨基酸分析系统和欧洲药典收录的氨基酸分析方法，率先开发出柱后衍生液相色谱分析乳制品中L(-) - 羟脯氨酸的检测方法。 该方法使用岛津氨基酸柱后衍生系统锂型分析柱建立了牛奶制品中24种氨基酸的高效液相色谱柱后衍生分析方法，柱后衍生及样品测定为全自动完成，消除了柱前衍生不同操作人员引入的人为误差，大大简化了样品前处理步骤，节约了时间，是一种可靠快速的检测方法。本方法可以直接用于检测牛奶中24种氨基酸。 岛津公司今后将一如既往地关注中国乳制品安全问题，继续实践&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 这一公司经营理念。 有关岛津&ldquo 高效液相色谱柱后衍生方法测定乳制品中皮革水解蛋白&rdquo 的详细内容，请参见http://www.instrument.com.cn/netshow/SH100277/down_161189.htm。关于岛津 岛津国际贸易（上海）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津国际贸易（上海）有限公司在中国全境拥有12个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

近日，部分媒体和网站对皮革水解蛋白问题进行了报道。为加强食品安全监管，国家公布了《食品中可能违法添加的非食用物质和易滥用的食品添加剂品种名单》，其中三聚氰胺、皮革水解蛋白是禁用物质，也是生鲜乳质量安全监管中必须检测的指标。　　近年来，农业部开展了三聚氰胺、皮革水解蛋白等违禁物质的例行监测，2010年抽检生鲜乳样品7406批次，奶站4778批次，运输车2628批次，三聚氰胺全部符合临时管理限量规定，没有检出皮革水解蛋白等违禁添加物质，生鲜乳质量安全状况总体良好。　　2011年，农业部将继续实施生鲜乳质量安全监测计划，通过例行监测、飞行抽检、隐患排查等方式，进一步强化生鲜乳质量安全监管，如发现任何违法违规行为，将坚决打击，从重处罚，绝不姑息。

密理博中国推出针对中小型实验室的整体纯水解决方案　　密理博公司——全球知名的实验室纯水器供应商于2009年9月8日在上海召开了中国Smart系列全国经销商会议暨Aquelix 新品发布会。在会上，密理博针对中国中小型实验室的纯水应用的特点推出了全新的整体解决方案。　　由于中小型实验室对实验室纯水的用量相对较小，实验过程中对纯水的水质有严格的要求，密理博特别推出的中小型实验室纯水解决方案。 其中包含Smart 系列实验室纯水系统 (含 Direct-Q 3 纯水/超纯水系统， Simplicity 超纯水系统， RiOs-DI纯水系统， RiOs 3 纯水系统)及Aquelix 高纯水系统。该系列产品专为用水量不超过50升/日的中小型实验室用户设计，生产不同级别的实验室纯水和超纯水已满足实验室的各种应用需求。该整体解决方案中应用了Millipore的相关专利技术如Elix技术，集成式纯水柱， 以保证该系列产品产水水质的稳定和可靠。 另外，该系列还有设计紧凑，外形美观大方，安装简单方便，运行维护成本低等特点。　　该会议还同期发布了的新型Aquelix高纯水系统。 该系统应用了Millipore 著名的Elix专利技术，生产的水质稳定的II级高纯水(电阻率高达15 MΩ∙ cm)。得益于卓越的Elix技术，该系统的维护和运行成本低。人性化的设计，一目了然的水质显示，一键式操作程序，让这款新型的高纯水系统更是吸引了各经销商及用户的眼球， 为蒸馏水或桶装纯水的实验室用户提供了一种经济实惠的选择。　　从世界上第一台Milli-Q 超纯水系统面世以来，密理博公司生产的纯水/超纯水系统已经遍布了全球各大小实验室。近40年来的经验，让我们的纯水专家深谙各个不同实验室的各种用水需求，为各个不同实验室设计和生产理想的纯水系统，全面满足用户对纯水水质，用量和分配的不同需求，打消用户的纯水顾虑，让用户能够更加专注于他们的研究和工作。---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 　　关于密理博：　　密理博 (Millipore) 是一家为生物科学研究和生物制药企业提供前沿技术，工具和服务的全球知名的生命科学公司。 作为用户的策略性供应商，我们与用户一起攻克世界挑战人类健康的各个难题。 从科研到产品开发及生产，我们专业的科学技术和不断创新的解决方案帮助世界各地的用户克服各个难题，实现既定目标。密理博是一家 S&P 500 公司，在全球47个国家拥有6,000 多名员工。　　20世纪80年代，密理博公司进入中国市场。先后在香港、北京、上海、广州、成都及深圳设立了办事机构，并于2000年4月在上海浦东外高桥保税区建立了密理博(上海)贸易有限公司。 目前，密理博在中国拥有近150名员工，从事应用销售、市场推广、维修服务和技术支持等工作。　　更多信息请联系 400-189-1988，或登陆www.millipore.com　　ADVANCING LIFE SCIENCE TOGETHERTM　　Research. Development. Production.　　密理博中国媒体联系人:　　李绿芊　　市场推广经理 (生物科学部)　　密理博中国有限公司　　021-38529008　　lu_qian_li@millipore.com　　Millipore, Celliance, Chemicon, Upstate, Linco and NovAseptic are registered trademarks and the “M” logo, ADVANCING LIFE SCIENCE TOGETHER and MicroSafe are trademarks of Millipore Corporation.

4月26日，记者从深圳市农业和渔业局制定的专项方案中了解到，我市生鲜乳中三聚氰胺、皮革水解蛋白检测将实现常态化，以确保合格率达到100%。　　方案对各项主要工作进行了部署，其中包括，继续开展生鲜乳专项整治行动，加快推进标准化规模养殖，将打击生鲜乳中非法添加三聚氰胺、皮革水解蛋白等添加剂的检测制度做到常态化等 开展农资打假专项治理行动，对所有农资生产经营主体开展拉网式排查，加大农业投入品违法案件查处力度 严厉打击在食用农产品生产中非法添加和滥用食品添加剂的行为，追溯非法食品添加物生产和销售源头等，以保障人民群众身体健康和生命安全。